Использование слабостей раковых клеток

Команда биологов MIT изучает новый подход к созданию противораковых препаратов, нацеленный на черту, общую для почти всех раковых клеток — наличие лишних хромосом.

Профессор биологии MIT Анжелика Амон изучает эту особенность, известную как анеуплоидия. В развивающихся эмбрионах анеуплоидия вызывает смерть или врожденные дефекты. Однако в раковых клетках она, по-видимому, дает преимущество для выживания.

«Мы заинтересованы в этом, потому что подавляющее большинство человеческих раковых заболеваний являются анеуплоидными», — говорит Амон. — «Возникает вопрос, можем ли мы использовать для лечения тот факт, что все опухолевые клетки анеуплоидны? Соединения, которые избирательно убивают анеуплоидные клетки, будут эффективны против широкого спектра человеческих опухолей».

В исследовании, опубликованном 18 февраля в журнале Cell, Амон и ее коллеги определили три таких соединения.

Стресс клетки

Ранее Амон показала, что анеуплоидные клетки делятся очень медленно и вырастают слишком большими. Анеуплоидия также создает значительный стресс для клеток: требуется много энергии для репликации всего этого дополнительного генетического материала и производства белков, кодируемых лишними генами. Кроме того, клеткам затем приходится расщеплять все эти ненужные белки.

«У клеток ограниченное количество инструментов для работы с дополнительными белками», — говорит Амон. — «Эти пути подвергаются стрессу и не справляются».

В исследовании для Cell Амон отобрала около 20 потенциальных лекарственных соединений, которые могут использовать эти слабости.

«Мы подумали, что, возможно, сможем усилить эти стрессы и вызвать летальность. Надежда в том, чтобы усилить его до уровня, который не влияет на нормальные клетки, но сильнее воздействует на анеуплоидные клетки».

Исследователи протестировали соединения на мышиных эмбриональных фибробластах с лишней хромосомой, а затем на человеческих раковых клетках. Они определили три соединения, которые предпочтительно воздействовали на анеуплоидные клетки (как человеческие, так и мышиные):

• Хлорохин — препарат, обычно используемый для лечения малярии.
• AICAR и 17-AAG.

AICAR вызывает стресс у клеток, активируя фермент AMPK, который усиливает клеточный метаболизм. 17-AAG ингибирует выработку белка, участвующего в стабилизации других белков, необходимых раковым клеткам для роста. Хлорохин действует, блокируя способность раковой клетки избавляться от поврежденных белков и клеточных структур.

Все три соединения заставляют человеческие раковые клетки убивать себя, но они работают намного лучше, когда используются вместе два из них. 17-AAG уже проходит клинические испытания при лейкемии, но эти новые данные предполагают, что его лучше использовать в комбинации с другими препаратами.

AICAR не одобрен для применения у людей, но аналогичный препарат метформин используется для лечения диабета. Однако в этом исследовании метформин показал себя не так хорошо, как AICAR.

Профессор молекулярной физиологии Бэйлорского колледжа медицины Пумин Чжан говорит, что результаты представляют собой значительный шаг к поиску препаратов, специфично нацеленных на раковые клетки, в отличие от большинства доступных сейчас химиотерапевтических препаратов.

«Это показывает, что существует явная разница между нормальными клетками и анеуплоидными раковыми клетками, и мы можем использовать эту разницу», — говорит Чжан, не участвовавший в этом исследовании.