Механическая модель раскрывает, как прионы запускают эффект домино для распространения неправильно свернутых белков

Прионы — загадочные белки, способные менять форму, — могут вызывать заболевания мозга, такие как болезнь Крейтцфельдта-Якоба у людей и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота ("коровье бешенство"). Однако они также могут играть важную роль в выживании дрожжей и формировании долговременной памяти у мышей.

Их широкий и сложный спектр воздействия делает изучение их структуры и функции важным для понимания болезней и поиска потенциальных применений. Однако существует мало вычислительных моделей, позволяющих проводить эксперименты, проверять гипотезы и осуществлять контроль, что затрудняет более глубокое понимание поведения прионов.

Междисциплинарная команда исследователей из Пенсильванского университета разработала простую, биологически вдохновленную механическую модель того, как прионы передают свою форму соседним белкам.

В исследовании, опубликованном в Newton, ученые показали, что простая пятизвенная механическая система может "заразиться" "плохой" формой от соседа и передать ее дальше — по принципу домино — подобно своему биомолекулярному аналогу. Эти результаты могут дать ключевое понимание неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, и проложить путь к новым системам доставки лекарств.

"С этими взаимодействиями можно сделать так много с точки зрения фундаментальных исследований", — заявляет первый автор Матье Уэлле, недавно защитивший докторскую диссертацию в Лаборатории квантовой инженерии Ли К. Бассетта. "Из-за наличия процесса усиления, я думаю, это может быть полезно в неживых системах, например, в квантовой обработке".

"Это глубокий сдвиг", — говорит соавтор Киран Мерфи, постдок в Лаборатории сложных систем Дэни Бассетта. "Такая простота мощна. Мы не полагаемся на запутанные детали биохимии; мы сводим ее к геометрии и физике. Это открывает двери для совершенно новых способов изучения прионов и создания вдохновленных ими систем".

Моделирование механики прионов

Вспоминая первоначальный импульс для исследования прионов как физической системы, Уэлле ссылается на автора Курта Воннегута: "Я читал 'Колыбель для кошки' слишком поздно по жизни", — смеется Уэлле. "Лёд-девять Воннегута — это вымышленный кристалл, который заставляет всю воду, к которой он прикасается, замерзать даже при комнатной температуре, и это заставило меня задуматься: 'Можем ли мы создать что-то достаточно сложное, чтобы имитировать такой самораспространяющийся процесс превращения?'"

Используя вычислительные инструменты, исследователи начали многолетнюю работу по определению механики того, как прионы превращают здоровые белки в себе подобные. Они смоделировали тысячи полигонов с пружинами и шарнирами, "встряхивая" каждый в виртуальной среде, чтобы лучше имитировать молекулярные взаимодействия и соответствовать биологическим системам.

В итоге пятизвенная система с замком и ключом стала лучшим кандидатом. "Прионоподобный" пентагон "P" переводил здоровый "H" в конформацию P быстрее, чем обратный переход. Эта асимметричная передача является ключевой особенностью поведения прионов по распространению.

Когда виртуальная модель заработала как задумано, команда перешла в мастерскую. Уэлле изготовил физические прототипы с помощью 3D-печати из смолы, спроектировав пружины так, чтобы они отражали смоделированную гибкость, и встроив небольшие магниты в определенных точках для имитации сил связывания в белках.

При легком встряхивании в простой настольной установке эти модели оставались инертными, пока не вводился блок в прионном состоянии. Затем, как и предсказывалось, система начала меняться: здоровые блоки один за другим переходили в прионную форму, запуская видимую и слышимую цепную реакцию.

"Мы построили это из того, что оказалось под рукой: принтер, немного пластика, магниты", — говорит Уэлле. "Тот факт, что это просто работает, говорит нам, что механизм невероятно надежен".

От механики к медицине

"Последствия выходят за рамки простой демонстрации интересного трюка с механическими деталями", — говорит Мерфи. "Понимание физики, лежащей в основе распространения этих белков, может помочь в разработке будущих стратегий контроля над ними — будь то остановка прогрессирования таких болезней, как Паркинсон и Крейтцфельдт-Якоб, или создание синтетических материалов, которые с высокой точностью самоорганизуются или разбираются".

"Эта работа — яркий пример инновационных, творческих фундаментальных исследований, которые исторически поддерживаются такими организациями, как Национальный научный фонд (NSF)", — говорит соавтор Ли Бассетт. "Эта конкретная работа была поддержана совместными исследовательскими центрами NSF, где идеи, вдохновленные биологией, такие как сворачивание белков и нейробиология, смешиваются с концепциями из физики и инженерии, такими как мягкие и твердые материалы, полупроводники и сборка устройств. Такой междисциплинарный поиск важен для открытий и может открыть совершенно новые пути для инноваций".

Исследователи считают, что это напоминание: простые модели — если они тщательно построены — обладают силой раскрывать фундаментальные принципы в малоизученных системах. Они полагают, что будущая работа может привести к уменьшению их системы на несколько порядков, чтобы увидеть механику прионов на клеточном уровне.

"Уменьшить ее, добавить больше измерений, возможно, внедрить реактивные полимеры", — говорит Уэлле. "Каждый шаг ближе к биологии дает нам более четкую цель, а каждый шаг к простоте дает инженерам еще один инструмент".