Как половые различия влияют на повреждение лёгких у мышей

Более 2500 генов демонстрируют значительные половые различия в экспрессии в альвеолярных клетках II типа (AT2) мышей, которые важны для функционирования лёгких. Это потенциально объясняет половые различия в распространённости и тяжести лёгочных заболеваний. В частности, очень большое количество генов, сцепленных с X-хромосомой, избегают транскрипционного сайленсинга в клетках AT2, сообщают исследователи 12 января в журнале Stem Cell Reports.

Половые различия характерны для многих лёгочных заболеваний, но их механистическая основа остаётся неясной. Исследование началось во время пандемии из-за интереса к половым различиям при COVID-19, когда повышенная заболеваемость наблюдалась у пожилых мужчин. Учёные задались вопросом, может ли инактивация X-хромосомы (XCI) способствовать этому.

Ключевые открытия:

  • Примерно 68% экспрессируемых генов, сцепленных с X-хромосомой, в мышиных AT2-клетках избегают XCI.
  • Среди этих генов — Ace2, который служит точкой входа в клетки для SARS-CoV-2, но также участвует в репарации лёгких.
  • Обнаружены геномные различия в экспрессии между мужскими и женскими AT2-клетками, что может влиять на половые различия в повреждении и восстановлении лёгких.
  • AT2-клетки демонстрируют самый высокий уровень "побега" от XCI среди всех описанных типов мышиных клеток.

Неожиданный механизм:

Исследователи обнаружили, что женские AT2-клетки, подобно иммунным клеткам, не следуют строго классическим правилам XCI. В них отсутствуют канонические эпигенетические модификации, обычно обогащающие неактивную X-хромосому:

  • длинная некодирующая РНК Xist

  • гетерохроматиновые гистоновые модификации H3K27me3 и H2AK119-ubiquitin

Из-за меньшего количества эпигенетических меток на неактивной X-хромосоме в женских AT2-клетках происходит более активная экспрессия генов по всей хромосоме, включая ген Ace2.

Перспективы:

Авторы предполагают, что ACE2, вероятно, также избегает XCI в человеческих AT2-клетках, поскольку у людей количество таких генов значительно выше, чем у мышей. В будущем планируется изучить, как инфекция SARS-CoV-2 влияет на экспрессию с неактивной X-хромосомы в AT2-клетках, а также как регулируется экспрессия X-хромосомы в других типах клеток с нетипичным поддержанием XCI.