В иммунных клетках X-хромосома оставляет свой след
Существует множество известных половых различий в здоровье и болезнях: случаи, когда мужчины или женщины более склонны к определенному заболеванию, симптому или побочному эффекту лекарства. Некоторые из этих различий обусловлены социальными и экологическими факторами. Однако другие имеют биологические причины.
Чтобы выявить вклад половых хромосом, исследователи из лаборатории Дэвида Пейджа разработали подход, основанный на нескольких фактах:
- Люди могут иметь редкие комбинации половых хромосом: от 1 до 5 X и от 0 до 4 Y.
- Существует активная (Xa) и неактивная (Xi) X-хромосома. Гены на Xi "выключены" или их экспрессия сильно снижена.
- У каждого человека есть ровно одна Xa, независимо от пола. Любые дополнительные X-хромосомы всегда являются Xi.
Исследователи собрали клетки от доноров с разными комбинациями половых хромосом, измерили экспрессию всех генов и проследили, как она меняется с добавлением каждой Xi или Y-хромосомы.
Влияние половых хромосом на иммунные клетки
В новой работе, опубликованной в журнале Cell Genomics 6 августа, Лора Блантон и Дэвид Пейдж применили этот подход к двум типам иммунных клеток, взятых непосредственно из крови доноров: моноцитам и CD4+ T-клеткам.
Ключевые выводы:
Экспрессия генов с половых хромосом была последовательной во всех четырех изученных типах клеток (включая фибробласты и лимфобластоидные клеточные линии из более ранней работы). Это опровергает предположения, что в разных клетках "заглушаются" разные гены на Xi.
Однако реакция на эту идентичную экспрессию была специфичной для каждого типа клеток. В разных типах клеток затрагивались разные биологические пути, либо один и тот же путь мог активироваться или подавляться. В моноцитах и T-клетках доза половых хромосом влияла на ключевые процессы:
- Производство белков иммунной системы
- Сигнальные пути
- Воспалительный ответ
Главными "драйверами" этого влияния во всех типах клеток оказалась пара генов-транскрипционных факторов: ZFX (на X) и ZFY (на Y). Они происходят от одного предкового гена и выполняют схожую регуляторную функцию, повышая экспрессию других генов.
Активация T-клеток: увеличение дозы X-хромосомы усиливало активацию T-клеток, повышая экспрессию генов, связанных с пролиферацией.
Связь с половыми различиями в заболеваниях
Хотя Xi и Y-хромосомы оказывали очень схожее влияние на большинство генов, были найдены и исключения:
Ген FCGR2B, связанный с иммунитетом и развитием системной красной волчанки (СКВ), оказался чувствителен только к дозе X-хромосомы, а не Y. Это укрепляет гипотезу, что более высокая экспрессия FCGR2B может способствовать большей предрасположенности женщин к СКВ.
В то же время, другие гены, подозреваемые в связи с "женским" уклоном болезней (например, TLR7 при аутоиммунных заболеваниях и CD40LG при волчанке), не показали сильной зависимости от дозы X-хромосомы. Это указывает, что в этих случаях половые различия могут определяться другими механизмами.
Выводы и перспективы:
- Половые хромосомы X и Y выполняют не только функцию дифференцировки полов, но и общую регуляторную роль для экспрессии генов по всему телу.
- Понимание того, какие пути регулируются половыми хромосомами в каждом типе клеток, поможет разобраться в их вкладе в функции клеток и развитие заболеваний.
- Изучение биологии неактивной X-хромосомы (Xi) будет крайне важно для понимания здоровья женщин и половых различий в патологиях.