Подавление ключевого метаболического фермента показало перспективность против меланомы

Исследователи из Sanford Burnham Prebys под руководством Зеэва Ронаи впервые показали, что ингибирование ключевого метаболического фермента избирательно убивает клетки меланомы и останавливает рост опухоли. Результаты, опубликованные в Nature Cell Biology, могут привести к созданию нового класса препаратов для селективного лечения меланомы — наиболее агрессивной формы рака кожи.

«Мы обнаружили, что меланома зависима от фермента под названием GCDH», — говорит Ронаи. — «Если мы ингибируем этот фермент, это приводит к изменениям в ключевом белке NRF2, который приобретает способность подавлять рак. Теперь наша цель — найти препарат или препараты, ограничивающие активность GCDH, потенциально новые терапевтические средства для меланомы».

GCDH (Glutaryl-CoA Dehydrogenase) играет важную роль в метаболизме лизина и триптофана — аминокислот, необходимых для здоровья человека. Лаборатория Ронаи обнаружила, что GCDH критически важен для выработки энергии клетками меланомы из этих аминокислот.

«Клетки меланомы "поедают" лизин и триптофан для производства энергии, — объясняет Сачин Верма, первый автор исследования. — Однако использование энергии из этого пути требует от раковых клеток обезвреживания токсичных отходов, производимых в этом процессе. Это шестиэтапный процесс, и мы думали, что клеткам нужны все шесть ферментов. Но оказалось, что важен только один — GCDH. Клетки меланомы не могут выжить без этой части пути».

Дальнейшие исследования показали, что ингибирование GCDH в модели на животных наделяет NRF2 свойствами супрессора опухоли.

«Мы давно знали, что NRF2 может быть как драйвером, так и супрессором рака, — говорит Ронаи. — Мы просто не знали, как преобразовать NRF2 из драйвера в супрессор. Наше текущее исследование дает ответ».

Исследователи также обнаружили, что ингибирование GCDH довольно избирательно для опухолей меланомы. Подобные попытки при раке легких, молочной железы и других видах рака не дали эффекта, вероятно, потому что эти виды рака могут быть зависимы от других ферментов.

С терапевтической точки зрения, исследование выявляет несколько возможных вариантов. Хотя животные модели без GCDH были в основном нормальны, они не переносили диету с высоким содержанием белка. Это важно, поскольку у некоторых пациентов с меланомой опухоли также имеют низкий уровень GCDH. Учитывая роль фермента в переработке белков, авторы полагают, что опухоли с низким GCDH также могут быть уязвимы к пище с высоким содержанием белка, что открывает возможность диетического лечения. Кроме того, снижение уровня GCDH в опухолях может быть дополнено специальными белковыми диетами.

Ингибирование GCDH демонстрирует значительный терапевтический потенциал. Поскольку нормальные клетки без GCDH в основном не страдают, ингибиторы GCDH будут довольно специфичны для клеток меланомы. Лаборатория Ронаи сейчас работает с учеными из Conrad Prebys Center for Chemical Genomics над поиском низкомолекулярных ингибиторов GCDH, которые могут стать отправной точкой для будущих методов лечения меланомы.

«В исследовании мы использовали генетические подходы для ингибирования GCDH, что дает доказательство концепции для поиска низкомолекулярных ингибиторов, — говорит Верма. — Действительно, мы активно ищем потенциальные препараты, которые могли бы ингибировать GCDH и стать кандидатами для новых методов терапии меланомы».