Новый ферритиновый носитель для siRNA показывает потенциал для таргетной терапии глиобластомы

Исследователи под руководством профессоров Фань Кэлуна и Янь Сиюня из Института биофизики Китайской академии наук представили новую систему доставки малых интерферирующих РНК (siRNA) на основе ферритина для терапии глиобластомы (GBM). Прорывная разработка может повысить эффективность терапии РНК-интерференцией (RNAi) для лечения рака.

Исследование, опубликованное в Science Advances, решает ключевые проблемы RNAi-терапии: плохое проникновение в клетки, быстрое выведение из организма и трудности преодоления гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

siRNA обладает значительным потенциалом для ген-специфической терапии, особенно для ингибирования онкогенов, но её клиническому применению мешают проблемы с доставкой. Чтобы преодолеть эти барьеры, учёные модифицировали ферритин — природную белковую наночастицу — чтобы использовать его в качестве эффективного носителя для siRNA, специально сконструированного для преодоления ГЭБ и таргетинга клеток GBM.

Исследователи создали серию вариантов ферритина с положительно заряженной внутренней поверхностью и укороченным C-концом. Систематическая оценка их структурных свойств и способности к выходу из лизосом позволила получить новый носитель — tHFn(+).

Этот наноноситель разбирается в слабокислой среде эндосом, высвобождая siRNA, и одновременно обнажает внутренние положительные заряды, что облегчает выход из лизосом.

Анализ методом криоэлектронной микроскопии подтвердил механизм его pH-чувствительности: усечение C-конца ослабляет межфазные взаимодействия, позволяя разборке в кислой эндосомальной среде.

Эксперименты in vitro показали, что tHFn(+) эффективно доставляет siRNA в цитоплазму, что приводит к эффективному нокдауну гена. Исследования как in vitro, так и in vivo подтвердили, что tHFn(+) может успешно пересекать ГЭБ и специфически нацеливаться на GBM.

Кроме того, siTERT и siEGFR, доставленные с помощью tHFn(+), продемонстрировали выраженный терапевтический эффект на мышиных моделях.

Ферритиновый носитель, разработанный в этом исследовании, показал высокую эффективность и широкую применимость для доставки молекул siRNA, нацеленных на различные гены. Это обеспечивает новую стратегию и платформу для RNAi-терапии рака, генетических нарушений и других связанных заболеваний с многообещающими клиническими перспективами.