Наночастицы с эпирубицином преодолевают резистентность глиобластомы к иммунотерапии

Разработана стратегия химио-иммунотерапии (CIT) для глиобластомы (GBM) — самой агрессивной опухоли мозга — на основе наномедицины. Эксперименты на мышах показали, что комбинация нано-мицелл, несущих эпирубицин (Epi/m), с ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) полностью уничтожает PTEN-негативную GBM, высоко устойчивую к монотерапии ICI.

Ключевые результаты

  • Синергический эффект: Комбинация Epi/m + ICI значительно увеличила количество противоопухолевых иммунных клеток, включая инфильтрирующие опухоль T-лимфоциты (TIL), и снизила количество иммуносупрессивных клеток костномозгового происхождения (MDSC).
  • Преодоление резистентности: В модели GBM с нормальным PTEN (GL261-luc) комбинация Epi/m (5 мг/кг) и анти-PD1 антител (5 мг/кг) обеспечила 100% выживаемость мышей более 70 дней.
  • Эффект против PTEN-дефицитной опухоли: В резистентной PTEN-дефицитной модели (CT2A-luc) повышенная доза Epi/m (15 мг/кг) в комбинации с анти-PD1 антителами (5 мг/кг) привела к выживанию 90% мышей более 70 дней.
  • Иммунная память: Терапия вызвала устойчивый эффект иммунологической памяти, защищающий от повторной имплантации опухолевых клеток.
  • Снижение токсичности: Нано-мицеллы уменьшили побочные эффекты эпирубицина на органы, включая кроветворные, по сравнению со свободным препаратом.

Научное обоснование

GBM создаёт иммуносупрессивную среду с низкой инфильтрацией T-клеток, что делает её слабо чувствительной к ICI. Мутации в гене-супрессоре опухолей PTEN, частые при GBM, усиливают эту резистентность. PTEN-дефицитные клетки (CT2A-luc) экспрессируют в ~5 раз больше белка PDL1, что связано с устойчивостью к ICI.

Нано-мицеллы избирательно доставляют эпирубицин в опухоль, вызывая иммуногенную гибель клеток (ICD) и, как показано для других опухолей, потенциально подавляя экспрессию PDL1. Локальная ICD в синергии с ICI перепрограммирует микроокружение опухоли, активируя иммунный ответ.

Перспективы

Epi/m уже проходит клинические испытания для других типов рака. Представленная стратегия CIT может быть переведена в клиническую оценку для лечения GBM, особенно для пациентов с PTEN-мутациями, у которых высокая неудовлетворённая медицинская потребность.

Исследование опубликовано в журнале ACS Nano 6 августа. Работа выполнена Инновационным центром наномедицины (iCONM) совместно с Университетом Токио.

2020-08-07