Новая карта генов раскрывает уязвимые места рака

Ученые составили карту генов, необходимых для выживания наших клеток, создав долгожданную основу для понимания работы генома и того, какие гены критически важны при таких заболеваниях, как рак.

Команда исследователей из Торонто под руководством профессора Джейсона Моффата из Центра Доннелли Университета Торонто, при участии Стефана Анже из Фармацевтического факультета, отключила по одному почти 18 000 генов — 90% всего человеческого генома — чтобы найти гены, необходимые для выживания клетки.

Данные, опубликованные в журнале Cell 25 ноября, выявили «базовый» набор из более чем 1500 жизненно важных генов. Это закладывает основу для достижения давней цели биомедицинских исследований — определения функции каждого отдельного гена в геноме.

Отключая гены в пяти различных линиях раковых клеток (включая клетки рака мозга, сетчатки, яичников и двух видов колоректального рака), команда обнаружила, что каждая опухоль зависит от уникального набора генов, на которые можно воздействовать специфичными препаратами. Это открытие вселяет надежду на разработку новых методов лечения, нацеленных только на раковые клетки, не затрагивая здоровые ткани.

«Когда вы выходите за пределы основного набора жизненно важных генов, начинается самое интересное с точки зрения того, как воздействовать на конкретные гены при разных видах рака и других патологических состояниях», — говорит Моффат, который также является профессором кафедры молекулярной генетики и старшим научным сотрудником Канадского института перспективных исследований (CIFAR).

Секвенирование человеческого генома 12 лет назад позволило ученым составить список «деталей» — наших 20 000 генов, — из которых состоят клетки и тело. Несмотря на это крупное достижение, мы до сих пор не понимали функцию каждого гена или как некоторые гены вызывают болезнь при нарушении их работы. Для этого ученые осознали, что им придется отключать гены по одному во всем геноме, чтобы определить, какие процессы в клетках нарушаются. Но доступные инструменты были либо неточными, либо слишком медленными.

Недавнее появление технологии редактирования генов CRISPR наконец позволило быстро и с высочайшей точностью отключать гены, что спровоцировало глобальную гонку среди нескольких конкурирующих исследовательских групп. Торонтское исследование, наряду с работой ученых из Гарварда и MIT, недавно опубликованной в Science, показало, что примерно 10% наших генов необходимы для выживания клетки.

Эти данные показывают, что большинство человеческих генов играют в клетке более тонкие роли, поскольку их отключение не убивает клетку. Но если два или более таких гена мутируют одновременно или клетки испытывают стресс от окружающей среды, их потеря становится значимой.

Поскольку разные виды рака имеют разные мутации, они, как правило, зависят от разных наборов генов для выживания. Команда Моффата определила различные наборы генов-«улик» для каждого из протестированных видов рака, причем каждый набор уязвим для разных лекарств.

«Теперь мы можем исследовать наш геном с беспрецедентной точностью в человеческих клетках, которые мы выращиваем в лаборатории, с невероятной скоростью и аккуратностью. В кратчайшие сроки это приведет к созданию функциональной карты рака, которая свяжет мишени для лекарств с вариациями последовательности ДНК», — говорит Моффат.

Его команда уже показала, как это может работать. В исследовании метформин, широко назначаемый препарат от диабета, успешно убивал клетки рака мозга и одной из форм колоректального рака, но был бесполезен против других изученных видов рака. В то же время антибиотики хлорамфеникол и линезолид были эффективны против другой формы колоректального рака, но не против рака мозга или других изученных видов. Эти данные иллюстрируют клинический потенциал полученной информации для разработки более точных методов лечения разных видов рака и демонстрируют ценность персонализированной медицины.

«Группа Моффата разработала мощную библиотеку CRISPR, которую могли бы использовать исследователи по всему миру для определения новых стратегий лечения рака», — говорит Аарон Шиммер, профессор кафедры медицинской биофизики и онколог в Онкологическом центре принцессы Маргарет, не участвовавший в исследовании. — «Мне было бы интересно использовать этот инструмент для поиска новых подходов к лечению острого миелоидного лейкоза — рака крови с высокой смертностью».