Технология открывает геномы плесени для поиска новых лекарств
Грибы — богатый источник природных молекул для открытия лекарств, но многочисленные сложности оттолкнули фармацевтические компании от использования этого ресурса. Ученые из Северо-Западного университета, Университета Висконсин-Мэдисон и биотех-компании Intact Genomics разработали технологию, которая использует геномику и анализ данных для эффективного скрининга молекул, производимых плесневыми грибами, с целью поиска новых кандидатов в лекарства — возможно, даже следующего пенициллина.
"Открытие лекарств должно вернуться к природе, а плесени — это золотая жила для новых препаратов", — сказал Нил Л. Келлер, химический биолог из Северо-Западного университета. "Мы создали новую платформу, которую можно масштабировать для промышленности, чтобы обеспечить настоящий фонтан новых лекарств. Вместо того чтобы заново открывать пенициллин, наш метод систематически извлекает ценные новые химические вещества и гены, которые их производят. Затем их можно детально изучить".
Ученые полагают, что существуют тысячи или даже миллионы грибных молекул, ожидающих открытия, с огромной пользой для здоровья, общества и экономики. Новая технология систематически идентифицирует мощные биологически активные молекулы из микробного мира — отточенные миллионами лет эволюции — для получения новых кандидатов в лекарства. Эти малые молекулы могут привести к созданию новых антибиотиков, иммунодепрессантов и методов лечения, например, высокого уровня холестерина.
В течение четырех лет Келлер сотрудничал с Нэнси П. Келлер, профессором микологии в Висконсине, и коллегами из Intact Genomics в Сент-Луисе над разработкой технологии, названной FAC-MS (Fungal Artificial Chromosomes with Metabolomic Scoring).
В недавней работе исследователи применили усовершенствованный метод к трем различным видам грибов и обнаружили 17 новых природных продуктов из 56 генных кластеров, которые они проанализировали с помощью нового процесса. Это показатель успеха в 30%, что, по словам Келлера, "абсолютно феноменально".
Исследование будет опубликовано 12 июня в журнале Nature Chemical Biology.
"Грибы производят эти природные соединения не просто так, и многие из них являются противомикробными", — сказала Нэнси Келлер. "Они используются как оружие, чтобы убить или замедлить рост других грибов, бактерий или любых других конкурирующих микробов в зоне, где гриб хочет расти. Соединения грибов — это основной источник разнообразных лекарств".
Каждое из трех учреждений сыграло ключевую роль в разработке FAC-MS. Трехэтапная система использует геномику и молекулярную биологию для идентификации и захвата больших участков грибной ДНК, называемых генными кластерами, которые с высокой вероятностью производят новые интересные молекулы, помещает ДНК в модель гриба, который легко растет в лаборатории, а затем анализирует химические продукты с помощью масс-спектрометрии и анализа данных.
Ученые, использующие виды грибов для открытия лекарств, недавно столкнулись с рядом проблем: низкая скорость систематического раскрытия грибных соединений; повторное открытие старых соединений, таких как пенициллин; разница между тем, что гриб может производить, и тем, что он производит фактически; а также сложность определения, когда у вас есть новое химическое вещество, в отличие от тысяч более обыденных соединений, производимых клетками.
Команда работала над решением этих проблем, чтобы значительно увеличить пропускную способность идентификации новых химических веществ и ответственных за их производство генных кластеров.
"Поскольку эти молекулы происходят из биологической системы, они, как правило, более сложные, чем новая молекула, созданная в фармацевтической лаборатории", — сказал Кеннет Д. Клевенджер, соавтор исследования. "Молекулы из грибов предрасположены к взаимодействию с клетками и белками, поэтому в этом смысле они перспективны. Мы надеемся найти полезную биологическую активность, которая может привести к новым лекарствам".
Большим достижением в исследовании для Nature Chemical Biology, по словам ученых, является количество генных кластеров, с которыми они смогли работать в одном исследовании. Вместо того чтобы сообщать об одном или двух, они подготовили 56 генных кластеров, извлекли 17 новых природных продуктов и выбрали один для тщательной характеристики, который назвали валактамидом.
"Мы разработали методологию, позволяющую взять все 56 генных кластеров из грибов, упаковать их и пройти процесс, в котором мы можем попытаться экспрессировать их все", — сказал Джин Ву Бок, соавтор исследования.
Если технологию FAC-MS вывести на промышленный масштаб, это поможет "одомашнить" дикие плесени, чтобы оживить открытие лекарств с помощью соединений из природного мира.