Новый молекулярный механизм помогает малярийному паразиту уклоняться от иммунной системы
Исследователи из Weill Cornell Medicine обнаружили, как паразит Plasmodium falciparum, вызывающий малярию, может скрываться от иммунной системы организма, иногда в течение многих лет. Оказалось, что паразит способен "выключать" ключевой набор генов, становясь "иммунологически невидимым".
"Это открытие добавляет ещё один фрагмент к пазлу, объясняющему, почему малярию так сложно искоренить", — сказала доктор Франческа Флорини, соавтор исследования. Малярия ежегодно поражает 300–500 миллионов человек, вызывая около 600 000 смертей.
Результаты доклинического исследования, опубликованные в Nature Microbiology, показывают, что в эндемичных по малярии регионах у бессимптомных взрослых, вероятно, присутствуют необнаруживаемые паразиты, которых комары могут подхватить и передать следующему человеку при укусе.
"Текущие кампании по борьбе с малярией сосредоточены на лечении людей, обычно детей, у которых проявляются симптомы", — отметил старший автор статьи, профессор Кирк Дейч.
"Наши данные говорят о том, что мы должны учитывать бессимптомных взрослых, которые могут быть носителями потенциально передаваемых паразитов. Это означает, что искоренение малярии в любом географическом регионе окажется сложнее, чем предполагалось".
Уклонение от уничтожения
Попав в организм человека, паразит проникает в эритроциты для размножения. Однако ему необходимо избегать активации иммунной системы и удаления селезёнкой, которая фильтрует дефектные клетки крови. Решение этой проблемы связано с набором из примерно 60 генов, называемых var. Каждый ген var кодирует белок, который может встраиваться в поверхность эритроцита.
Когда паразит включает один из этих генов, выступающий белок заставляет эритроцит прилипать к стенке кровеносного сосуда. Это позволяет клетке и её паразитам избежать попадания в селезёнку. Проблема в том, что примерно через неделю иммунная система вырабатывает антитела, распознающие этот адгезивный белок.
Чтобы обойти эту контратаку, паразит выключает использованный ген var и экспрессирует другой из своей коллекции, избегая обнаружения и продлевая инфекцию.
"Сложившаяся парадигма заключалась в том, что у паразита существует строгий механизм взаимоисключающей экспрессии: он всегда экспрессирует один — и только один — ген var за раз", — пояснил доктор Дейч. Но что происходит, когда паразит использует весь набор? Повторная активация уже использованного гена вызовет быстрое иммунное уничтожение. Тем не менее, хроническая малярийная инфекция может сохраняться десять лет и более.
Чтобы решить эту загадку, доктор Флорини и аспирант Джозеф Визоне использовали технологии секвенирования единичных клеток. Они обнаружили, что хотя многие паразиты активируют только один ген var за раз, некоторые включают два или три, а другие не экспрессируют ни одного.
Отключение и скрытие
Паразиты, экспрессирующие пару генов var, вероятно, были застигнуты в момент переключения между ними. "Существует переходная стадия, когда оба гена активны, и мы фиксируем именно этот момент переключения", — объяснил доктор Дейч.
Но паразиты, которые отключают все свои гены var, стали неожиданностью. "Это 'нулевое состояние', при котором паразиты демонстрируют минимальную или нулевую экспрессию генов var, было бы невозможно идентифицировать с помощью популяционных анализов", — сказала доктор Флорини. "Это открывает новую грань того, как малярия ускользает от распознавания нашей иммунной системой".
Однако без экспрессии генов var паразиты теряют способность прилипать к стенкам сосудов. Как же они тогда избегают системы фильтрации селезёнки?
"Мы предполагаем, что они прячутся в костном мозге или в расширяемом кармане нециркулирующих эритроцитов, который скапливается в центре селезёнки", — сказал доктор Дейч. "Если эритроцит может находиться там 24 часа, этого достаточно, чтобы паразит завершил свой жизненный цикл".
Доктор Дейч планирует провести полевые исследования в Западной Африке, чтобы найти эти скрытые анатомические резервуары. Их обнаружение и понимание того, как малярийные паразиты используют этот новый механизм для уклонения от уничтожения, могут дать новые стратегии для решения проблемы хронических малярийных инфекций.