Уловленная в полёте неуловимая онкобелок
Учёные впервые увидели, как белок MYC, играющий центральную роль в развитии рака, связывается с ключевым белком TBP и контролирует важные функции в клетке. Исследование, опубликованное в Nature Structural and Molecular Biology, — результат сотрудничества учёных из Университета Линчёпинга (Швеция) и Онкологического центра принцессы Маргарет в Торонто (Канада). Открытие может в долгосрочной перспективе помочь в разработке новых противораковых препаратов, нарушающих функцию MYC в опухолевых клетках.
Белок MYC регулирует множество важных функций в здоровых клетках, но в агрессивных опухолях он часто чрезвычайно гиперактивен, подобно «залипшей педали газа». Механизмы его работы в клетке во многом неизвестны. Целью исследования было выяснить, как фактор транскрипции MYC взаимодействует с TATA-связывающим белком (TBP), который выступает «кнопкой запуска» экспрессии многих генов.
MYC — так называемый «неупорядоченный» (disordered) белок, постоянно и динамично меняющий структуру. Он может связываться с более чем 300 различными белками в клетке. Ключ к такой быстрой и многообразной взаимодействию — его адаптивность и способность мгновенно менять структуру.
Около 70% белков, связанных с развитием рака, являются неупорядоченными. Чтобы научиться нарушать их функцию в опухолевых клетках (основа для новых методов лечения), необходимо детально понять, как они работают. Одна из проблем — найти условия, при которых белок MYC достаточно стабилен для изучения его структуры на атомном уровне. Теперь учёным удалось получить моментальный снимок MYC, связанного с TBP, и изучить белковый комплекс методами кристаллографии и ЯМР (NMR).
«Мы уже подозревали, что сайт связывания находится на "сиденье" седлообразного белка TBP. Но кристаллография в первую очередь показала, как MYC связывается с вогнутой стороной "седла" TBP — этого мы не ожидали», — говорит Мария Суннерхаген, профессор кафедры физики, химии и биологии Университета Линчёпинга и руководитель исследования.
Следующим шагом было проверить, играет ли обнаруженная структура роль в биологической функции белка. Учёные создали мутантные версии MYC, удалив различные особенности сайта связывания, и исследовали, как это повлияло на функцию белка, рост и выживаемость клеток.
«Мы показали, что оба сайта связывания влияют на активность MYC, рост и пролиферацию клеток. Нарушение взаимодействия между MYC и TBP резко снижает способность клеток выживать», — говорит Мария Суннерхаген.
Динамичный сайт связывания, имеющий большую биологическую функцию, пока не удалось визуализировать напрямую с атомным разрешением. Поэтому учёные объединили данные разных методов, провели сложные расчёты на суперкомпьютере, чтобы смоделировать взаимодействие двух белков, и использовали ИИ для поиска структуры, наилучшим образом соответствующей наблюдаемым данным. Так был идентифицирован ранее неизвестный сайт связывания.
Исследователи полагают, что MYC помогает усилить экспрессию генов, облегчая правильное размещение TBP на ДНК.