Структуры белков указывают на новые мишени для противораковых препаратов

Размножение клеток в нашем организме запускается каскадом молекулярных сигналов, передаваемых между белками. Соединения, блокирующие эти сигналы, когда они выходят из-под контроля, демонстрируют потенциал в качестве противораковых препаратов.

Учёные раскрыли молекулярные механизмы, лежащие в основе этапа пути передачи сигнала, для которого требуется объединение трёх белков. Детальное знание об этом трёхбелковом комплексе, полученное с помощью синхротронных рентгеновских установок, указывает путь к новым мишеням для препаратов против определённых типов рака.

Некоторые перспективные противораковые препараты работают, блокируя белки, передающие сигналы к репликации клеток в организме. Это замедляет рост опухолей. Однако механизмы лекарственной устойчивости позволяют сигналам обходить блокировку.

Поэтому учёным, работающим над методами лечения рака, необходимо понять на молекулярном уровне способы взаимодействия сигнальных белков друг с другом.

В исследовании 2022 года, опубликованном в Nature, учёные использовали биохимические эксперименты в сочетании с изучением структуры белков, чтобы понять детали ключевого этапа сигнального пути. Результаты дают более чёткую картину процесса, который оставался неясным, несмотря на десятилетия изучения. Это может привести к созданию улучшенных препаратов для лечения рака лёгких, колоректального рака, рака поджелудочной железы и других видов рака.

Эта работа была сосредоточена на одном звене в сигнальной цепи репликации клеток, включающем белки SHOC2, PPIC и RAS. При сборке этот трёхбелковый комплекс становится химически активным, позволяя осуществить следующий шаг в сигнальном каскаде.

Чтобы получить детальную информацию о расположении отдельных атомов в белках, исследовательская группа использовала электронную микроскопию в Genentech и белковую кристаллографию в Стэнфордской лаборатории синхротронного излучения.

Чтобы понять, как три белка соединяются вместе, как пазл, исследователи использовали технику малоуглового рентгеновского рассеяния (SAXS) на Advanced Light Source — пользовательском центре источника света Управления науки Министерства энергетики США в Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли.

Используя данные SAXS, исследователи смогли получить снимки крупного, гибкого белкового комплекса в нативной форме (взвешенного в растворе). Это позволило им смоделировать гибкость белка SHOC2, который действует как каркас для двух других белков.

Вместе с другими структурными данными, биохимическими исследованиями и компьютерным моделированием эта работа дала ответы на многие нерешённые вопросы, включая то, как связанные с болезнью мутации влияют на сборку комплекса и как белки совместно работают для активации следующего этапа сигнального процесса. В целом, работа открывает новые пути для открытия новых классов таргетных противораковых препаратов.