Ученые разрешили давний «белковый парадокс» и предложили способ использовать уязвимость рака
Исследователи из Копенгагенского университета (UCPH) обнаружили, как загадочная функция белков минихромосомного обслуживания (MCM) защищает клетки человека от нестабильности ДНК, которая может вызывать тяжелые заболевания, включая рак. Помимо своей известной роли молекулярных моторов репликации генома, было обнаружено, что MCM-белки в неактивном состоянии контролируют скорость этого процесса. Вопрос о том, как клеткам удается сдерживать скорость репликации ДНК, десятилетиями ставил ученых в тупик и даже назывался «парадоксом MCM».
Самый важный шаг в делении клетки — это репликация ДНК, когда материнская ДНК копируется для двух дочерних клеток. В статье в журнале Nature исследователи показали, как MCM-белки обеспечивают правильную скорость репликации ДНК, предотвращая молекулярные столкновения, которые могут повредить геном.
Более того, новые данные объясняют, как материнские клетки передают дочерним инструкцию поддерживать физиологически безопасную скорость репликации. По сути, было открыто, как сохраняется в клеточной памяти важнейший навык, необходимый для продолжения жизни.
«Мы решили этот "парадокс MCM", обнаружив, что все эти многочисленные MCM-белки в наших клетках на самом деле имеют определенную функцию», — говорит первый автор Хана Седацкова.
Использование слабостей рака
Исследователи выяснили, что избыток "молодых" MCM-белков используется клетками для замедления репликации ДНК, создавая «лежачие полицейские» на пути «старших» белков, которые управляют «двигателем» репликации.
«Эти новые результаты показывают, что большинство MCM-белков работают как лежачие полицейские на оживленной улице. Если бы их не было, движение было бы слишком быстрым и легко могли бы происходить аварии», — объясняет профессор Иржи Лукаш.
Ученые предполагают, что их открытие может помочь использовать уязвимость раковых клеток. Они обнаружили, что молодым MCM-белкам требуется "молекулярная няня" — белок MCMBP, который защищает их и доставляет к ДНК. Без этой защиты не могут создаваться молекулярные «дорожные блоки», замедляющие репликацию.
«В то время как ДНК в нормальной клетке можно рассматривать как хорошее новое шоссе, позволяющее развивать разумную скорость, ДНК в раковых клетках испещрена "выбоинами", где любой быстрый автомобиль (или молекулярный мотор, реплицирующий ДНК) обречен на аварию», — говорит Иржи Лукаш.
Исследователи сейчас проверяют идею, что генетическое или фармакологическое удаление MCMBP и результирующая высокая скорость репликации ДНК могут переноситься нормальными клетками, но быть смертельными для раковых.
Для своих открытий ученые использовали высокотехнологичное оборудование, включая CRISPR-Cas9 и HaloTag. С помощью 4D-визуализации они смогли пометить нативные MCM-белки и проследить их жизненный цикл от рождения в материнской клетке до наследования дочерними и изменения их функций в отсутствие MCMBP.