Молекулярное движение белков открывает ранее невидимые сайты связывания для новых лекарств

Некоторые из самых сложных задач в лечении болезней связаны с «неподдающимися воздействию» белками, чьи структуры и роль в заболеваниях известны, но которые, казалось бы, невозможно атаковать лекарствами. Исследователи из KAUST показали, что молекулярное движение многих таких белков может открывать сайты для связывания лекарств.

Исследование опубликовано в Nature Communications.

Работа сосредоточена на молекулярном регионе BTB-домене, который является критической частью более 350 белков. Он позволяет белкам связываться друг с другом, влияя на сложные генетические и молекулярные сигнальные процессы в клетках.

Более 80 известных белков, содержащих BTB-домен, являются факторами транскрипции, контролирующими активность генов. Это означает, что многие из них вовлечены в развитие рака. Поскольку BTB-домен сложно атаковать лекарствами, такие виды рака часто смертельны.

Команда KAUST вместе с коллегами из Университета Мичигана (США) провела детальный анализ молекулярных движений BTB-доменов в трёх белках, связанных с раком.

Результаты раскрыли роль молекулярного движения в способности малых молекул (лигандов) связываться с BTB-доменом. Это выявило криптические сайты связывания — динамичные регионы BTB-доменов, которые оказываются доступными для связывания, в отличие от статичных структур.

«Это означает, что некоторые казавшиеся недоступными для воздействия белки-мишени теперь можно пересмотреть, с твёрдой надеждой на разработку новых противораковых лекарств», — говорит Лукаш Яремко из KAUST. «Герой нашего исследования, белок MIZ1, связан с онкогеном c-MYC, вызывающим более 70% случаев рака, и теперь может стать мишенью для кампаний по поиску лекарств».

Исследователи были удивлены, обнаружив, насколько важным может быть движение белков для контроля сайтов связывания лигандов, хотя в ретроспективе это кажется логичным.

Ведущий автор Владилена Харченко, бывшая аспирантка KAUST, а ныне постдок в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна (США), говорит, что следующая задача — полностью понять механизмы, из-за которых молекулярные движения делают криптические сайты связывания такими трудными для обнаружения и взаимодействия.

«Мы также хотим найти эти сайты в других белках, чтобы продвинуть процесс открытия лекарств для многих других пока недоступных белков и в конечном итоге дать новую надежду на лечение пока неизлечимых болезней, включая многие формы рака», — заключает Харченко.