Холестерин-модифицированные олигонуклеотиды перспективны для лечения болезней мозга
Доставка терапевтических препаратов через гематоэнцефалический барьер — одна из самых сложных задач в медицине, что ограничивает лечение таких состояний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак мозга. Манипулирование экспрессией генов в клетках мозга многообещающе, но эффективная доставка таргетных препаратов к мозгу оставалась труднодостижимой целью.
Исследовательская группа из Токийского университета науки (TUS) под руководством профессора Макии Нисикавы изучает способы улучшения доставки антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) — перспективного класса ген-таргетных препаратов — в мозг и другие органы.
В новом исследовании, опубликованном онлайн в Journal of Controlled Release 18 февраля 2025 года, учёные изучили механизмы, определяющие, как долго эти соединения остаются в кровотоке, с чем связываются и в какие ткани проникают. Соавторами выступили Юкитаке Ёсиока (TUS) и Сюнсукэ Ямамото из компании Takeda Pharmaceutical.
ASO представляют собой одноцепочечную ДНК с последовательностью, комплементарной целевой матричной РНК (mRNA). Связываясь с мишенью, они могут предотвращать выработку специфических белков. Несмотря на потенциал, ASO плохо достигают мозга и быстро выводятся из кровотока.
Чтобы решить эту проблему, исследователи сосредоточились на новом типе соединений — гетеродуплексных олигонуклеотидах (HDO). HDO работают аналогично ASO, но имеют дополнительную комплементарную цепь РНК, которая повышает их стабильность и специфичность.
Эту дополнительную цепь РНК можно модифицировать, присоединив молекулу холестерина (Chol), создав Chol-HDO. Основываясь на недавних сообщениях об улучшенной способности Chol-HDO достигать различных органов, включая мозг, команда профессора Нисикавы стремилась прояснить фармакокинетику этих соединений по сравнению с ASO и HDO.
Исследователи провели эксперименты на крысах и мышах, используя такие методы, как жидкостная хроматография, тандемная масс-спектрометрия, светлопольная флуоресцентная микроскопия и электрофорез в полиакриламидном геле. Анализ показал, что в отличие от HDO и ASO, Chol-HDO способны проникать в кору головного мозга за пределы кровеносных сосудов, что является важным шагом для потенциального лечения заболеваний мозга.
Ключ к успеху — во взаимодействии Chol-HDO с белками крови. «Мы обнаружили, что в то время как HDO электростатически связываются с сывороточными белками с низким сродством и поглощаются клетками, Chol-HDO прочно связываются с сывороточными белками, включая липопротеины, посредством гидрофобных взаимодействий, — объясняет профессор Нисикава. — Это сильное связывание приводит к медленному клиренсу из кровотока».
Также было показано, что ингибирование скавенджер-рецепторов в клетках снижает поглощение как ASO, так и Chol-HDO в печени и почках, что проливает свет на механизмы захвата этих соединений разными органами.
Результаты исследования дают ценное представление о том, как можно разрабатывать препараты для доставки в мозг на основе Chol-HDO. «Возможность эффективной доставки ASO и других препаратов на основе нуклеиновых кислот в мозг может привести к разработке методов лечения заболеваний мозга с высокой неудовлетворённой медицинской потребностью», — отмечает профессор Нисикава.
Сегодня более 55 миллионов человек живут с деменцией, вызванной заболеваниями, которые можно было бы лечить или предотвращать при возможности доставки нужных соединений через гематоэнцефалический барьер. Это также относится к раку мозга, с 300 000 случаев, регистрируемых ежегодно в мире. Дальнейшие исследования модифицированных HDO могут открыть путь к новому поколению препаратов, эффективно воздействующих на заболевания мозга.