Антисмысловые олигонуклеотиды: новая стратегия усиления терапии
Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) — перспективный класс препаратов для генетической терапии. Исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) и Ionis Pharmaceuticals, развивая свою раннюю работу с моделью гетеродуплексного олигонуклеотида (HDO), продемонстрировали усиление действия ASO-препаратов путём замены РНК-цепи на ДНК.
Нуклеиново-кислотная терапия, включающая ASO, подавляет экспрессию патогенных белков на генетическом уровне, воздействуя на цели, недоступные для обычной фармакотерапии. Это открывает потенциал для лечения трудноизлечимых заболеваний, таких как спинальная мышечная атрофия и болезнь Хантингтона.
От HDO(coRNA) к HDO(coDNA)
Ранее команда разработала HDO, в котором одноцепочечный ASO был гибридизован с комплементарной РНК и конъюгирован с токоферолом. Этот Toc-HDO(coRNA) оказался стабильнее в сыворотке, эффективнее доставлялся в клетки-мишени и был более мощным, чем исходный ASO.
Основываясь на том, что клеточный захват происходил в основном в интактной форме с последующим внутриклеточным высвобождением родительского ASO, учёные предложили заменить фосфодиэфирную (PO) РНК комплементарной цепи на более стабильную и простую в производстве PO ДНК. Так был создан Toc-HDO(coDNA).
Результаты исследования
Эффективность модификации оценивали с помощью анализа захвата гепатоцитами мыши, количественной ПЦР в реальном времени для определения уровня РНК и флуоресцентного определения концентраций ASO в печени.
- Установлена эффективность Toc-HDO(coDNA) в снижении уровня мРНК по сравнению с исходными ASO различного состава.
- Выяснены зависимость "структура–активность" и кинетика деградации цепи coDNA в клетках печени мыши.
Перспективы
Технология HDO обещает персонализированную таргетную терапию для ряда нейродегенеративных и других трудноизлечимых заболеваний. Инновационные модификации молекулярной структуры, усиливающие клиническую эффективность и безопасность, помогают расширить терапевтический инструментарий на этой универсальной платформе.