Биоактивные новые соединения из исчезающих тропических растений

Исследовательская группа из Университета Канадзавы (Япония) выделила 17 вторичных метаболитов, включая три новых соединения, из ценного исчезающего тропического растения Alangium longiflorum. Новое соединение, 8-гидрокситубулозин, показало ингибирующий рост эффект в субмикромолярных концентрациях против нескольких линий опухолевых клеток человека, за исключением клеток с гиперэкспрессией транспортёров лекарств. Соединение 1 вызывало накопление клеток в суб-G1 фазе без влияния на прогрессию клеточного цикла, что указывает на его роль как индуктора апоптоза.

Природные продукты — ценный ресурс для открытия и разработки лекарств. Растительные соединения внесли большой вклад в область химиотерапии рака. Многие противоопухолевые препараты, такие как паклитаксел, алкалоиды барвинка, аналоги подофиллотоксина и топотекан, имеют природное происхождение. Согласно отчёту, 83% новых химических соединений, идентифицированных как противораковые агенты с 1981 по 2014 год, были получены из природных продуктов.

В конце 1980-х — 1990-х годах Отдел природных продуктов (NPB) Национального института рака США (NCI) поддержал сбор около 80 000 образцов растений из тропических регионов. Экстракты примерно 3000 видов показали значительную антипролиферативную активность при концентрации 20 мкг/мл, причём 70% этих активных видов происходили из тропических лесов или прилегающих территорий. Несмотря на важность этих растений, их среда обитания сокращается, что ведёт к кризису исчезновения многих видов.

Тропическое растение Alangium longiflorum находится под угрозой исчезновения и внесено в Красный список МСОП. Грубый органический экстракт его листьев показал широкую цитотоксичность и специфические антипролиферативные эффекты против лейкозных клеточных линий в панели NCI-60. Исследование этого экстракта как источника противораковых соединений провели совместно учёные из Университета Канадзавы и NPB NCI.

Результаты

Экстракт листьев A. longiflorum (50% CH₃OH/CH₂Cl₂) разделили на этилацетат- и водорастворимые фракции. Этилацетат-растворимую фракцию разделили с помощью комбинации хроматографических методов, получив три новых соединения:

• 8-гидрокситубулозин (1)
• 2'-O-транс-синапоилизоалангозид (2)
• лупановый тритерпеноид (3), а также 14 известных соединений, включая 8 алангозидов, 9-деметилтубулозин, анкорин, α-токоферилхинон, логановую кислоту, метилфеофорбид a и феофитин a. Структуры всех выделенных соединений охарактеризованы с помощью 1D и 2D ЯМР, HRMS-анализа и сравнения с литературными данными.

Отобранные соединения оценили на антипролиферативную активность против пяти линий опухолевых клеток человека: карциномы лёгкого (A549), тройного негативного рака молочной железы (MDA-MB-231), ER+/HER2- рака молочной железы (MCF-7), а также производных от HeLa клеток (KB) и их мультирезистентной сублинии (KB-VIN). Новый алкалоид 1 и родственное известное соединение 9-деметилтубулозин показали значительную антипролиферативную активность в субмикромолярных концентрациях против всех химиочувствительных клеточных линий, в то время как MDR-линия KB-VIN была резистентна к ним.

Скрининг на панели NCI-60 также показал, что соединение 1 обладает широкоспектральной антипролиферативной активностью в субмикромолярном диапазоне против большинства типов опухолей (рак молочной железы, ЦНС, лейкемия, меланома, немелкоклеточный рак лёгкого, яичников, простаты, почек), за исключением резистентной к адриамицину линии рака яичников (NCI/ADR-RES) и HCT-15, которые экспрессируют транспортёр(ы) лекарств.

Проточная цитометрия показала, что соединение 1 не оказывает значительного влияния на прогрессию клеточного цикла в клетках MDA-MB-231 даже при 10-кратной концентрации IC₅₀, при этом через 48 часов обработки резко накапливались клетки в фазе суб-G1. Эти результаты указывают, что соединение 1 индуцирует апоптоз зависимым от времени и дозы образом.

Растения остаются важным источником лекарств. Удивительно, но около 90% высших растений до сих пор не исследованы фитохимически. Тропические леса могут поставлять богатые и разнообразные растения, которые являются ценным ресурсом для открытия новых биоактивных природных продуктов с уникальными свойствами в качестве кандидатов в лекарства. Исследования в этом направлении будут продолжены в сотрудничестве с NCI.