Возможный путь к новым антибиотикам

Две швейцарские исследовательские группы из Бернского университета и ETH Zurich разработали новый метод, позволяющий пролить свет на малоизученный процесс производства белков у бактерий. Их результаты могут быть использованы для разработки новых антибиотиков.

Рибосомы — это фабрики клетки, ответственные за производство белков. Они напоминают сложную и высокодинамичную машину, состоящую из молекул рибосомной РНК и различных рибосомных белков. Пока эти фабрики работают бесперебойно, аминокислоты непрерывно соединяются в центре комплекса, образуя новые белки, которые затем высвобождаются через специальный узкий рибосомный туннель выхода. Но иногда на производственной линии возникает затор. Белки не могут покинуть туннель выхода, и вся машина останавливается.

Массовая остановка фабрик губительна для клетки, и именно поэтому она является эффективной мишенью для антибиотиков. Действительно, рибосомы настолько важны для функционирования клетки, что любое серьёзное нарушение в их работе имеет серьёзные последствия для всего организма. Поэтому более половины природных антибиотиков так или иначе нацелены на рибосому. Понимание механизмов того, как и где эти антибиотики нарушают работу белковой фабрики, является многообещающим путём к созданию новых антибиотиков, особенно в условиях растущей устойчивости к существующим препаратам. «Нам нужен целенаправленный поиск новых антибиотиков для борьбы с резистентностью», — говорит Норберт Полачек с кафедры химии и биохимии Бернского университета. Вместе с группой Джонатана Холла из ETH Zurich он обнаружил возможный путь к новым антибиотикам. Результаты исследования опубликованы в Nucleic Acids Research.

Описано «применение тормоза»

Остановка рибосомы — многообещающая отправная точка для такого рода исследований, поскольку функциональная роль туннеля выхода в синтезе полипептидов и сворачивании белков только начинает пониматься на молекулярном уровне. Похоже, туннель действует как своеобразная педаль тормоза в процессе трансляции (сборки белков согласно матричной РНК). Иногда препятствие лишь замедляет трансляцию, а иногда специфическое взаимодействие растущего белка со стенкой туннеля приводит к полной остановке трансляции — так называемой остановке рибосомы. Но как именно происходит эта остановка?

Чтобы ответить на этот вопрос, исследовательские группы изучили процесс остановки, вызванный антибиотиком эритромицином и другими макролидами (которые ингибируют синтез белка у бактерий). Они придумали остроумный способ изменять крошечные части туннеля и наблюдать, как это влияет на остановку. Заменяя отдельные функциональные группы нуклеотидов или даже отдельные атомы рибосомной РНК, они смогли продемонстрировать важность специфических функциональных групп в туннеле для остановки рибосомы, зависящей от лекарства. Они идентифицировали точные части рибосомной машины, ответственные за восприятие и передачу сигнала остановки из туннеля выхода обратно в пептидилтрансферазный центр рибосомы, где аминокислоты связываются в белки. Эти нуклеотиды не вносят значительного вклада в общий механизм биосинтеза белка, однако их сложная роль в ко-трансляционном мониторинге растущих пептидных цепей внутри туннеля выхода объясняет их эволюционную консервативность.

Объединение усилий для решения сложных проблем

Исследование интересно не только фармацевтическими перспективами, но и тем, что демонстрирует потенциал междисциплинарных подходов к сложным проблемам молекулярной биологии. «Эта работа не могла быть выполнена ни одной из групп по отдельности — ни в Берне, ни в Цюрихе», — подчёркивает Норберт Полачек. Обе группы должны были внести свой опыт: группа Холла из ETH Zurich — опыт в химическом синтезе РНК, а группа Полачека из Бернского университета — опыт в биохимии рибосом. Это исследование является прекрасным примером философии Национального центра компетенций в области исследований «РНК и болезни», направленной на преодоление разрывов между дисциплинами для углубления понимания связи между РНК и заболеваниями.