Рибосомный рециклинг как мишень для лекарств

Исследователи из Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана выяснили механизм, который рециклирует бактериальные рибосомы, застрявшие на матричных РНК (мРНК), лишенных стоп-кодонов. Задействованный в этом белок представляет собой потенциальную мишень для будущих антибиотиков.

Мультирезистентные бактерии, устойчивые к обычным антибиотикам, представляют серьезную медицинскую проблему, что подчеркивает острую необходимость в разработке новых препаратов, нацеленных на новые мишени. «Многие из самых эффективных антибиотиков действуют, ингибируя различные этапы синтеза белка на бактериальных рибосомах», — отмечает биохимик Даниэль Уилсон. Сейчас идет поиск агентов, которые нарушают аспекты процесса, до сих пор упускавшиеся из виду. Один из таких процессов — рециклинг «застрявших» рибосом. Группа Уилсона завершила всестороннее структурное исследование этого процесса. Результаты, опубликованные в ведущем журнале Nature, могут указать на перспективные точки приложения для будущих антибиотиков.

Рибосомы — это органеллы, которые переводят нуклеотидные последовательности, закодированные в мРНК, в аминокислотные последовательности белков. Рибосома «считывает» последовательность в определенном направлении и высвобождается с мРНК только при достижении стоп-сигнала. Однако ошибки в синтезе или процессинге могут приводить к образованию мРНК без стоп-сигналов, из-за чего рибосома «застревает», оставаясь связанной с мРНК и растущим белком. Клетки выработали несколько способов отсоединения таких рибосом от укороченных мРНК и их рециклинга для повторного использования.

Команда Уилсона использовала криоэлектронную микроскопию, чтобы определить структуру бактериального фактора рециклинга ArfA. Анализ показал, как ArfA распознает застрявшую рибосому на дефектной мРНК и рекрутирует так называемый фактор терминации, который отсоединяет неполный белок. Это позволяет высвободить рибосому с мРНК обычным путем — путем диссоциации на две субъединицы. Субъединицы становятся свободными для взаимодействия с другой мРНК, что позволяет продолжить синтез белка.

«Наши результаты могут облегчить разработку новых антибиотиков, действующих путем ингибирования ArfA-опосредованного рециклинга рибосом», — говорит Уилсон. Поскольку рециклинг человеческих рибосом зависит от факторов, не связанных с ArfA, такие ингибиторы должны действовать специфично на бактериальную рибосому, убивая клетку, постепенно истощая запас свободных рибосом.