Новая стратегия разработки лекарств: воздействие на рибосому для остановки синтеза белка
Открытие химического соединения, останавливающего производство небольшого набора белков, не затрагивая общий белковый синтез, указывает на новую стратегию поиска лекарств: находить соединения, которые воздействуют на нежелательные белки ещё до их создания.
В статье, опубликованной в журнале PLOS Biology, исследователи из Калифорнийского университета в Беркли и Pfizer Worldwide Research and Development сообщают о нахождении малой молекулы, способной блокировать производство специфического белка PCSK9, участвующего в обороте ЛПНП (липопротеинов низкой плотности). Она делает это, останавливая именно ту рибосому, которая производит этот белок.
При пероральном введении крысам эта малая молекула снижала уровень холестерина ЛПНП, подобно статинам, но за счёт другого механизма: уменьшая производство белка PCSK9.
В то время как антибиотики вроде эритромицина останавливают рибосому, блокируя синтез большинства белков, данное химическое соединение, как показала техника рибосомного профилирования, останавливает рибосому только при производстве белка PCSK9 и ещё пары десятков других из десятков тысяч белков организма.
Как работает остановка рибосомы
Малая молекула была обнаружена в лабораториях Pfizer при скрининге на соединения, снижающие производство PCSK9. Когда стало ясно, что химикат действует на рибосому, было начато сотрудничество с лабораторией Джейми Кейта для изучения селективности и механизма действия.
Исследователи выяснили, что рибосома собирает аминокислоты в цепь внутри туннеля, который вмещает около 30–40 аминокислот, прежде чем конец цепи начинает выходить наружу. Изучаемое соединение, по-видимому, связывается со специфическими аминокислотными последовательностями растущего белка внутри этого туннеля и вызывает их изгиб, достаточный для остановки прогресса по туннелю и прекращения синтеза белка.
«Мы думаем, что соединение фактически улавливает эту змееподобную цепь, начальную часть белка, в туннеле — не полностью блокируя его, а лишь частично, таким образом, что предотвращает выход этого конкретного белка», — пояснил Джейми Кейт.
Хотя до конца не ясно, что общего имеют два десятка поражённых белков, эти данные служат чётким доказательством того, что остановка рибосомы может происходить очень избирательно. Это открывает путь для создания лекарств, предотвращающих синтез белков, которые ранее считались «неподдающимися воздействию» из-за отсутствия у них удобного сайта для связывания традиционных малых молекул.