Как клетка решает: делиться или нет? Новый клеточный контур обратной связи

Ежедневно в нашем костном мозге рождается около 500 миллионов клеток. В каждой из них ДНК в хромосомах должна быть точно скопирована и равномерно распределена между дочерними клетками при делении. Ошибки в этом процессе могут приводить к раку.

Новое исследование лаборатории профессора Брюса Стиллмана из Cold Spring Harbor Laboratory раскрывает критическое решение, которое принимает каждая новорожденная клетка: продолжать пролиферацию или выйти из цикла деления. В раковых клетках «включатель» деления застревает в положении «вкл».

Ключевой регулятор — Cyclin E

Решение остановить пролиферацию зависит от задержки экспрессии белка Cyclin E. Cyclin E и его партнер, протеинкиназа CDK2, являются ключевыми регуляторами, определяющими, начнет ли клетка новый раунд деления.

Противоборство двух белков

Исследование, опубликованное в eLife, показывает, как экспрессия Cyclin E в норме удерживается в балансе противоположными действиями двух белков: ORC1 и CDC6.

• ORC1 подавляет активацию гена CCNE1, кодирующего Cyclin E. Он наследуется новыми клетками после митоза и в ранней фазе G1 блокирует этот ген.
• Это дает клетке временное окно для интеграции сигналов из окружающей среды о том, стоит ли вступать в новый цикл деления.

Контур обратной связи

Позже в фазе G1, если клетка получает сигналы к пролиферации, запускается каскад, вовлекающий Cyclin D и CDK4. Это приводит к тому, что CDC6 (родственный ORC1 белок репликации ДНК) совместно с Cyclin E-CDK2 биохимически противодействует репрессии, вызванной ORC1, и резко увеличивает экспрессию Cyclin E.

Таким образом, устанавливается контур обратной связи: один белок репликации ДНК (CDC6) антагонизирует репрессивное действие другого (ORC1), что усиливает решение клетки делиться.

Связь с раком и стабильностью генома

Многие раковые клетки сверхэкспрессируют Cyclin E и CDC6. Ранее лаборатория Стиллмана показала, что сверхэкспрессия Cyclin E вызывает генетические повреждения.

«Противоположные эффекты ORC1 и CDC6 в контроле уровня Cyclin E таким образом способствуют стабильности генома, — говорит Стиллман. — Это механизм прямой связи процесса репликации ДНК с решением клетки делиться».