Объяснение: направленная эволюция

В природе эволюция занимает целые эпохи: медленное накопление адаптаций постепенно приводит к появлению новых признаков и видов. Но эволюция также может происходить в небольшом масштабе и быстро — в лаборатории.

Этот подход называется «направленной эволюцией», и учёные используют его для создания белков, не встречающихся в природе — например, лекарств от рака, новых микробных ферментов для превращения сельскохозяйственных отходов в топливо или контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Большинство белковых структур настолько сложны, что почти невозможно предсказать, как изменение их структуры повлияет на функцию. Поэтому подход проб и ошибок в направленной эволюции обычно является самым быстрым способом получить новый белок с желаемыми свойствами, говорит Дейн Виттруп, профессор химической и биологической инженерии MIT, который использует направленную эволюцию для поиска новых антител, нацеленных на раковые клетки.

Такие эксперименты часто дают белки, которые исследователи никогда бы не создали самостоятельно. «Это как Рождество каждое утро», — говорит Виттруп.

Как это работает?

Допустим, нужно создать антитело, которое будет связываться с определённым белком на поверхности опухолевых клеток. Процесс включает несколько шагов:

1. Начальная библиотека: начинают с пробирки, содержащей сотни миллионов дрожжевых клеток, сконструированных для экспрессии на своей поверхности разнообразных антител млекопитающих.
2. Скрининг: добавляют зонды с целевой молекулой, чтобы отобрать белки, которые связываются с ней.
3. Мутация и отбор: лучшие связывающие белки подвергают мутациям (например, с помощью облучения клеток или ошибок при репликации ДНК).
4. Итерации: новые белки снова проверяют, и на каждом этапе лучшие кандидаты используются для создания следующего поколения белков.

«В конце у вас есть белки, которые связываются очень прочно и специфично», — объясняет Виттруп. «В лаборатории действуют те же правила, что и в естественной эволюции, но мы сами устанавливаем критерии выживания».

Примеры и перспективы

Виттруп и его студенты недавно создали новое антитело, которое прочно связывается как с опухолевыми клетками, так и с радиоактивным соединением, используемым для химиотерапии. Это потенциально позволяет очень точно нацеливать лечение на рак.

Направленная эволюция, впервые разработанная около 15 лет назад, стала обычным методом во многих лабораториях и достаточно простым, чтобы студент первого года обучения в аспирантуре мог получить подходящий белок за пару месяцев.

Альтернатива: рациональный дизайн

Виттруп и другие исследователи в MIT, включая профессора Брюса Тидора, также пытаются создавать белки более точно, используя компьютерные модели для предсказания того, как изменения в последовательности белка повлияют на его структуру и функцию.

• В 2007 году их моделирование успешно создало новую версию противоракового препарата цетуксимаб, которая связывалась со своей мишенью в 10 раз прочнее, чем оригинал.
• Однако этот подход очень дорог и работает только тогда, когда у исследователей уже есть много информации о моделируемых белковых взаимодействиях.

«В ограниченной степени мы могли заниматься рациональным дизайном», — говорит Виттруп. «Возможно, через пятьдесят лет все будут делать именно так».