Молекулярная коэволюция: вычислительные методы в анализе белков

Исследователи из Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO) Альфонсо Валенсия и Давид де Хуан совместно с Флоренсио Пасосом из Испанского национального центра биотехнологий (CNB-CSIC) опубликовали обзор в Nature Reviews Genetics. В нём описаны новейшие вычислительные методы, основанные на эволюционных принципах, которые революционизируют анализ и предсказание структуры и функции белков, а также белково-белковых взаимодействий.

«Вычислительные и математические инструменты анализа, изучающие, как белки эволюционируют согласованно — процесс, известный как молекулярная коэволюция, — претерпели важные изменения за последние годы», — объясняет Валенсия.

Эта революция в изучении эволюции на микроуровне позволяет исследователям предсказывать взаимодействия между белками и понимать структурные изменения в этих молекулах. Она также лежит в основе понимания того, как мутации, вызванные такими заболеваниями, как рак или нейродегенеративные болезни, влияют на их молекулярную архитектуру.

Белки — подобно макроскопическим видам через конкурентные или симбиотические взаимодействия — действуют не изолированно, а координируются друг с другом для выполнения своих функций. Эти биологические отношения объясняют, почему в эволюции существует тенденция к внесению согласованных изменений в белки, что позволяет сохранять и модулировать эти связи.

«Разработка новых, более мощных и надёжных математических методов по сравнению с доступными в 1990-х годах позволяет нам исследовать эти биологические проблемы на молекулярном уровне и получить более глубокое видение дарвиновского процесса, — говорит Валенсия. — Эти методы, основанные на коэволюции, подобны телескопу, помогающему наблюдать и понимать биологические и молекулярные процессы».

Более 20 лет исследований в предсказании молекулярных взаимодействий

В обзоре авторы описывают математические методы, которые на основе эволюции пар белков способны предсказывать молекулярные взаимодействия на разных уровнях сложности.

К ним относятся подходы 1990-х годов, предсказывавшие точки контакта между белками; методы, позволяющие понять селективность связывания между очень похожими белками (или принадлежащими к одному семейству) и их лигандами; и даже, на более глубоком уровне сложности, методы, предсказывающие сети взаимодействий между тысячами белков, составляющих клетки.

За последние 20 лет команда Валенсии возглавляла несколько направлений исследований в этой области, многие из которых до сих пор изучаются другими группами, и в которых его команда продолжает оставаться мировым лидером.

«В 2012 году мы опубликовали новый набор предсказаний специфичности связывания онкогена Ras с другими белками. Инструмент был основан на методах коэволюции, которые мы разработали пару лет назад и которые сейчас активно исследуются другими группами», — объясняет Валенсия. Семейство белков Ras связано с широким спектром раковых заболеваний, поэтому изучение «языка», на котором он общается с другими важными для клетки белками, может открыть пути для разработки новых лекарств.

Авторы исследования предвидят многообещающее будущее для этой области, в которой биоинформатики, физики, биологи и математики объединяют усилия для описания сложности белковой динамики.

«В долгосрочной перспективе мы надеемся, что объединение этих методов поможет нам манипулировать или создавать новые лекарства, избирательно воздействующие на аномальные клетки и, следовательно, снижающие побочные эффекты», — говорит де Хуан.