Новый механизм с участием макрофагов способствует перитонеальному метастазированию рака яичников

Исследовательская группа Школы биологических наук Гонконгского университета (HKU) раскрыла новые клеточные и молекулярные взаимодействия между раковыми клетками и опухоле-ассоциированными макрофагами, которые способствуют перитонеальному метастазированию рака яичников. Эти результаты дают важное понимание для терапевтической стратегии и опубликованы в междисциплинарном журнале открытого доступа Advanced Science.

Рак яичников — основная причина смертности среди всех гинекологических раков. Более 70% пациентов диагностируются на поздней стадии с метастатическим заболеванием. Перитонеальные метастазы трудно поддаются лечению из-за гетерогенности опухоли и динамического взаимодействия раковых клеток с микроокружением. Отсутствие подходящих экспериментальных моделей было серьёзным препятствием для изучения механизмов этого процесса.

Ключевые выводы:

• В метастатических клетках рака яичников сигнальный путь Wnt/β-катенин повышает экспрессию метадгерина.
• Метадгерин взаимодействует с макрофагами через рецептор CEACAM1 (раково-эмбриональный антиген, экспрессируемый макрофагами).
• Блокада этого взаимодействия (путём ингибирования метадгерина или CEACAM1) может значительно снизить перитонеальное метастазирование.

Используя ранее созданную изогенную модель, имитирующую спонтанное метастазирование, учёные обнаружили активацию пути Wnt/β-катенин в метастатических клетках.

Наблюдения с помощью микроскопии в реальном времени показали, что в присутствии макрофагов подгруппа метастатических клеток приобретает селективное преимущество, становясь полиплоидной (удваивая весь геном). Это может способствовать агрессивности опухоли и устойчивости к терапии. В свою очередь, метастатические клетки поляризуют макрофаги в проопухолевый фенотип, который усиливает полиплоидию.

Клиническая значимость подтверждена на ксенотрансплантатах у мышей и клинических образцах пациентов. Блокада взаимодействия опухоль-макрофаг значительно снижала метастазирование в гуманизированных моделях мышей. Поскольку метадгерин и CEACAM1 доступны на поверхности клеток, они представляют собой подходящие мишени для терапии.

«Наши данные интригуют, поскольку на сегодня идентифицировано мало факторов, регулирующих полиплоидию рака. Мы также предоставили механистическое обоснование для таргетинга β-катенина или его сигнальных молекул, чтобы уменьшить перитонеальную диссеминацию, связанную с плохим прогнозом», — сказала профессор Алиса Вонг, руководившая исследованием.

Команда планирует детально изучить сигнальные механизмы, ведущие к полиплоидии, что улучшит понимание этого геномно нестабильного заболевания.