pH-активируемые наноцитокины на основе IL-12 безопасно преодолевают устойчивость рака к иммунотерапии

Группа под руководством профессора Хорасио Кабрала в сотрудничестве с группой профессора Кадзухиро Какими обнаружила новый способ улучшить иммунотерапию рака. Результаты опубликованы в статье "An IL-12-Based Nanocytokine Safely Potentiates Anticancer Immunity through Spatiotemporal Control of Inflammation to Eradicate Advanced Cold Tumors" в Advanced Science.

Многие солидные опухоли имеют иммуносупрессивное микроокружение, которое препятствует инфильтрации, активации и эффекторной функции иммунных клеток. Это приводит к фенотипу иммунологически "холодной" опухоли, нечувствительной к иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ICIs), включая известные антитела anti-PD-1 и anti-CTLA-4.

Интерлейкин-12 (IL-12) — один из самых мощных провоспалительных цитокинов. Поэтому существует большой интерес к его использованию для усиления иммунитета в опухолях и повышения эффективности иммунотерапии. Однако IL-12 крайне токсичен из-за системной иммунной активации и демонстрирует ограниченную клиническую эффективность в безопасных дозах. Для решения этой проблемы была разработана наноцитокиновая система на основе IL-12, которая может контролировать иммуноактивирующую функцию IL-12 в зависимости от внутриопухолевого pH, что позволяет реализовать направленное усиление иммунитета в опухоли.

На основе pH-чувствительных полимерных материалов наноцитокин может "ощущать" pH в опухоли и высвобождать полностью активный цитокин. В результате наноцитокин избегает системного ответа, опосредованного IL-12, и снижает побочные эффекты. В модели тройного негативного рака молочной железы (TNBC) у мышей наноцитокин усиливает иммунитет и повышает уровень инфильтрации опухоли иммунными клетками. Наноцитокин также усиливает действие ICIs, полностью уничтожая как первичные, так и метастатические опухоли.

В чём новизна исследования?

IL-12 давно исследуется как потенциальное противораковое средство, но его сильная токсичность и недостаточная терапевтическая эффективность в максимально переносимой дозе были продемонстрированы в клинических испытаниях ранней стадии. Это потребовало стратегий решения проблемы до его применения. Наноцитокиновая система является первым примером полимерной системы доставки IL-12 с переключаемой активностью. В ходе исследования было обнаружено, что:

1. Полимерная наноцитокиновая система может стабильно контролировать состояния "выключено" и "включено" биоактивности IL-12, реагируя на разницу pH между здоровыми органами и опухолью.
2. Опухолеспецифичная активация наноцитокина приводит к пространственно-временному контролю иммунных реакций, опосредованных IL-12. В здоровых тканях снижается нецелевая иммунная активация и противодействующие реакции, в то время как в опухоли усиливаются воспалительные ответы.
3. Наноцитокин глубоко "воспламеняет" холодные опухоли на уровне экспрессии генов и синергирует с ICIs, полностью уничтожая развитые первичные и метастатические опухоли.

Почему эти результаты важны и как они могут улучшить текущую терапию?

Несмотря на большие усилия по конструированию белка IL-12 для повышения его безопасности и селективности к опухоли, эти подходы не позволяют полностью преодолеть проблемы IL-12, поскольку они все еще могут вызывать системное воспаление, способствовать интерферирующим противовоспалительным сигналам и часто демонстрировать более низкую активность в эквимолярных концентрациях, чем нативный IL-12.

Наноцитокин на основе IL-12 решает указанные проблемы одновременно, обеспечивая пространственно-временной контроль воспаления за счет высокой аккумуляции в опухоли, высокой и селективной внутриопухолевой иммунной активности и регулируемого взаимодействия с системным иммунитетом.

Он блокировал системный иммунный ответ и предотвращал развитие адаптивных противовоспалительных сигналов после повторных инъекций, например, экспансию интерлейкина-10 (IL-10), которые обычно наблюдаются после второй инъекции IL-12 или стандартных систем на его основе (белков слияния, иммуноцитокинов). Такой контроль может быть преимуществом для реализации схем повторного введения без снижения противоопухолевого эффекта.

Наноцитокин также расширил терапевтическое окно IL-12. Он позволил снизить эффективную дозу против иммуносупрессивного тройного негативного рака молочной железы в 10 раз. Более того, наноцитокин повысил безопасность и был нетоксичен даже в дозе, в 1000 раз превышающей зарегистрированную максимально переносимую дозу (MTD) нативного IL-12 в исследованиях на людях.

Наноцитокин глубоко "воспламенял" иммуносупрессивные опухоли, избегая стимуляции иммунных ответов, которые мешают эффективности. Это позволило наноцитокину сильно синергировать с ингибиторами иммунных контрольных точек (ICIs), обращая иммуносупрессивное микроокружение опухоли.

Важно, что поскольку наноцитокин основан на биосовместимых материалах, одобренных FDA, стратегия обладает высоким потенциалом для клинического применения. Кроме того, формулировка может быть расширена на другие терапевтические белки, служа практической стратегией для направленной доставки биологических препаратов в опухоль.