Наночастичная вакцина может защитить от вирусов Эбола и других филовирусов
Филовирусы получили название от латинского слова "filum" (нить) из-за своей длинной нитевидной формы. Это семейство включает одни из самых опасных патогенов: вирусы Эбола, Судан, Бундибугио и Марбург.
Их высокая летальность отчасти связана с нестабильностью поверхностных белков, что затрудняет их распознавание иммунной системой и создание вакцин.
Исследование в Nature Communications от учёных Scripps Research описывает новые кандидаты в вакцины против нескольких штаммов филовирусов.
Принцип действия новой вакцины
Вакцины демонстрируют поверхностные белки филовирусов на сконструированных самоорганизующихся белковых наночастицах (SApNPs), помогая иммунной системе лучше распознавать вирус. В исследованиях на мышах наночастицы вызвали сильный антительный ответ против нескольких филовирусов, что указывает на путь к более широкой защите.
"Филовирусы требуют лучших решений — вспышки были разрушительными, с чрезвычайно высокой летальностью", — говорит старший автор Цзян Чжу, профессор кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии.
"Последние десять лет я применяю свой физический бэкграунд, чтобы освоить дизайн белков. Моя цель — разработать универсальный план для каждого крупного семейства вирусов, чтобы при новой вспышке у нас уже была готовая стратегия".
Работа Чжу сосредоточена на вирусных поверхностных гликопротеинах — белках, которые вирусы используют для проникновения в клетки и на которые должна нацеливаться иммунная система.
Его команда использует подход рационального, структурно-обоснованного дизайна: детальное изучение гликопротеинов, создание их стабильных, правильно сформированных версий и размещение их на вирусоподобных белковых сферах — SApNPs, — которые надежно запускают сильный иммунный ответ.
Платформа уже была применена к таким вирусам, как ВИЧ-1, гепатит C, RSV, hMPV и грипп. Филовирусы стали следующей крупной задачей.
Сложности нацеливания на гликопротеины филовирусов
Филовирусы, такие как вирус Эбола (EBOV) и вирус Марбург (MARV), могут вызывать геморрагическую лихорадку с летальностью до 90%. Во время эпидемии Эболы в Западной Африке в 2013–2016 годах погибло более 11 000 человек. Хотя две вакцины одобрены против Эболы, ни одна не обеспечивает широкой защиты от всего семейства филовирусов.
Отчасти это связано с поверхностными гликопротеинами. Эти белки нестабильны, а их уязвимые области — эпитопы — скрыты под толстым слоем гликанов, образуя молекулярный "плащ-невидимку". В пре-фузионном состоянии (до проникновения вируса в клетку) этот щит затрудняет распознавание вируса иммунными клетками. После слияния вируса с клеткой гликопротеин меняет форму на пост-фузионную, что ещё больше осложняет иммунный ответ.
В 2021 году команда Чжу решила эту проблему в исследовании, опубликованном в Nature Communications, где они детально картировали структуру гликопротеина Эболы и разработали стратегию его стабилизации.
Удалив муцин-богатые сегменты, они создали более "чистую" и доступную версию белка, которую иммунной системе легче обнаружить, что способствует выработке более сильных и полезных антител.
"Решив проблему Эболы в 2021 году, эта новая работа развивает теорию дальше и применяет её к другим видам филовирусов", — поясняет Чжу.
Результаты и дальнейшие направления
В новом исследовании учёные переконструировали гликопротеины филовирусов так, чтобы они оставались зафиксированными в пре-фузионной форме — той, которую иммунная система должна распознать для формирования защиты.
Эти переработанные белки были размещены на платформе SApNPs Чжу, образуя сферические вирусоподобные частицы, покрытые множеством копий вирусных антигенов. Биохимические и структурные тесты подтвердили правильную сборку частиц и отображение белков.
При тестировании на мышах эти наночастичные вакцины вызвали сильный иммунный ответ, включая антитела, способные распознавать и нейтрализовать несколько различных филовирусов. Дополнительные изменения в структуре сахаров на поверхности белка further exposed conserved weak points, что указывает на возможность создания более широкой, возможно, универсальной вакцины для этого семейства вирусов.
Основываясь на этих результатах, команда Чжу расширяет эту стратегию на другие высокорисковые патогены, включая вирус Ласса и вирус Нипах. Они также изучают новые методы ослабления или обхода муцинового щита, чтобы дать иммунной системе больший доступ к критическим вирусным мишеням.
"Многие факторы влияют на то, как иммунная система видит вирус и формирует ответ", — добавляет Чжу. "Фиксация антигена в пре-фузионной форме решает, может быть, 60% проблемы. Но многие вирусы — включая ВИЧ и филовирусы — покрыты плотным гликановым щитом. Если иммунная система не может видеть сквозь этот щит, даже лучшая вакцина не обеспечит полной защиты. Преодоление этого 'плаща-невидимки' — одна из наших следующих больших целей".