Мутация в гене KEAP1 у лошадей превратила стоп-кодон в эволюционное преимущество

Исследователи из Университета Джонса Хопкинса и Университета Вандербильта обнаружили редкий случай генетической перекодировки, который усиливает метаболизм кислорода и выработку энергии у лошадей, ослов и зебр. Результаты опубликованы в журнале Science.

Мускулатура скаковых лошадей потребляет кислород со скоростью, превышающей 360 литров в минуту, а потребление кислорода на единицу массы тела более чем вдвое выше, чем у элитных спортсменов-людей. Генетическая основа такого уровня метаболической мощности оставалась неясной.

В центре нового исследования оказался ген KEAP1 и путь KEAP1-NRF2, регулирующий антиоксидантный ответ и выработку митохондриальной энергии. Учёные обнаружили преждевременный стоп-кодон в эквивалентных версиях этого гена у лошадей по сравнению с другими видами. Он расположен необычно рано в белковой последовательности (позиция 15), что в норме должно приводить к синтезу сильно укороченного и нефункционального белка.

Однако в клетках лошадей белок KEAP1 оказывался полностью транслированным и функциональным. Масс-спектрометрия показала, что опальный стоп-кодон перекодируется в аминокислоту цистеин, что позволяет процессу трансляции продолжаться. Такая редкая форма генетического «прочтения с ошибкой» ранее не была задокументирована у позвоночных для гена подобного KEAP1.

Анализ выявил два вероятных механизма:

1. Структура мРНК KEAP1 у лошадей образует особую форму, которая может привлекать белки, необходимые для преодоления стоп-кодона.
2. Два белка, участвующих в распознавании стоп-кодонов (SBP2 и eEFSec), несут мутации, уникальные для рода Equus. Функциональные тесты показали, что одной только лошадиной версии SBP2 достаточно для запуска перекодировки в тестовой системе.

Наличие этой мутации у всех современных видов лошадиных говорит о том, что она возникла рано в эволюции линии и могла способствовать повышенной аэробной производительности, сформировав эволюцию признаков скорости и выносливости.

Поскольку примерно каждое десятое генетическое заболевание у человека вызвано преждевременными стоп-кодонами, это естественное явление перекодировки может предложить новые направления для биомедицинских исследований и терапевтических подходов.