Роль водородных связей в мутации, вызывающей митохондриальную болезнь
Исследователи из Университета Хельсинки (Финляндия) и Ягеллонского университета (Краков, Польша) обнаружили, что тонкая перестройка водородных связей, вызванная мутацией, связанной с непереносимостью физических нагрузок, может нарушать нормальную функцию комплекса III дыхательной цепи. Этот комплекс — один из ключевых ферментов, участвующих в генерации клеточной энергии (АТФ).
Энергия в форме АТФ вырабатывается в митохондриях клеток. В этом процессе задействована цепь переноса электронов, состоящая из пяти ферментов. Третий фермент в этой цепи — цитохром bc1 (комплекс III), который катализирует перенос протонов в ответ на реакции переноса электронов.
Известно, что мутации в комплексе III ответственны за несколько митохондриальных заболеваний. Спектроскопические эксперименты, проведённые Патриком Кулетой из исследовательской группы профессора Артура Осычки, выявили чёткие различия между ферментом дикого типа и мутантным.
Джонатан Лашам, докторант Университета Хельсинки, провёл классическое моделирование молекулярной динамики и расчёты методом теории функционала плотности для ферментов обоих типов. Эти вычисления не только дали новую интерпретацию экспериментальным данным, но и позволили глубже понять механизм.
Точечная мутация, заменяющая аминокислоту глицин на серин, стабилизирует более сильную водородную связь с гемовой группой комплекса III. Это нарушает редокс-потенциал и спиновое состояние гема, что влияет на характерную для дикого типа функцию переноса электронов.
«Эти комбинированные экспериментально-вычислительные результаты дают детальное молекулярное понимание того, как болезни могут возникать из-за точечных мутаций в митохондриальных ферментах, и создают основу для разработки терапий будущего», — резюмирует Вивек Шарма, академический исследователь и старший научный сотрудник Фонда Сигрид Юселиус.
Вычисления были выполнены с использованием ресурсов Центра научных вычислений (CSC, Финляндия) и PRACE. Крупномасштабное моделирование молекулярной динамики проводилось на суперкомпьютере Mahti в CSC.
Результаты совместного экспериментально-вычислительного исследования опубликованы в журнале PNAS.