Новый сигнальный путь для mTor-зависимого роста клеток

Активация комплекса mTor 1 в клетке играет ключевую роль во многих жизненно важных процессах, таких как рост клеток и метаболизм. Гиперактивность этого сигнального пути может приводить к заболеваниям, например, к инсулинорезистентности при диабете и раку. Группа учёных под руководством Фолькера Хауке (Институт молекулярной фармакологии им. Лейбница и Свободный университет Берлина) обнаружила, как инактивация определённой липидной киназы способствует активности комплекса mTor 1 и может стать новой мишенью для лечения диабета и рака. Результаты опубликованы в журнале Nature Cell Biology.

В 2017 году исследователи из FMP выяснили, что липидная киназа PI3KC2ß действует как естественный тормоз для белка mTor и выключает комплекс mTor 1, например, при отсутствии гормональных сигналов (инсулина).

Теперь группа Александра Валлрота из исследовательской группы Фолькера Хауке изучила регуляцию этой липидной киназы. Манипулируя ею, учёные раскрыли механизм её инактивации. Ключевую роль здесь играет протеинкиназа N (PKN), которая делает липидную киназу PI3KC2ß неактивной, тем самым косвенно активируя mTOR. PKN регулируется факторами роста, которые стимулируют комплекс mTor 2 на клеточной мембране. Это, в свою очередь, активирует PKN, что в итоге инактивирует липидную киназу.

«Таким образом, мы выявили ещё два компонента, уязвимых для фармакологического воздействия», — объясняет Александр Валлрот. Успешное ингибирование PKN активирует липидную киназу PI3KC2ß и в итоге подавляет mTor-зависимый рост клеток. И наоборот, если сигнальный путь активирован факторами роста, комплексом mTor 2 и, наконец, PKN, липидная киназа остаётся неактивной, и комплекс mTor 1 может стимулировать рост клеток. Хотя ингибиторы PKN уже известны, их неспецифичность и склонность блокировать другие жизненно важные процессы пока не позволяют использовать их в живых тканях.

«Самым увлекательным открытием стало обнаружение клеточно-биологического сигнального пути, который связывает комплексы mTor 1 и 2: например, выключение второго влияет и на первый», — говорит Александр Валлрот. Новые результаты показывают, что комплекс mTor 2 оказывает решающее влияние на активность важного комплекса 1. «Это открывает путь для дальнейших и более детальных исследований медицинского вмешательства при различных заболеваниях, таких как инсулинорезистентность или рак».