Исследователи раскрыли двойные механизмы «акселератора» и «тормоза» у фермента PI3K

Учёные расширили общепринятые знания о критически важном ферменте, контролирующем миграцию клеток. В публикации в журнале Nature Communications они сообщили, что фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) не только действует как «акселератор», стимулируя подвижность клеток, но и обладает встроенным механизмом «тормоза», который её подавляет.

PI3K — это ключевой сигнальный фермент, который изучают более 30 лет из-за его роли в фундаментальных клеточных функциях, таких как рост, выживание, движение и метаболизм. Он играет критическую роль в миграции и инвазии клеток — процессах, которые при нарушении регуляции могут вызывать множество патологий.

Новое исследование показало, что PI3K также может активно сдерживать эти же миграционные процессы с помощью отдельного некталитического эндоцитарного механизма, происходящего от его субъединицы p85β.

Используя комбинацию биоинформатики, молекулярного моделирования, биохимических анализов связывания и визуализации живых клеток, исследователи продемонстрировали, что неупорядоченная область в пределах inter-SH2 домена p85β напрямую связывается с эндоцитарным белком AP2. Эта часть PI3K может активировать клеточный процесс, который втягивает определённые молекулы внутрь клетки, и делает это без необходимости в типичной липид-модифицирующей функции фермента.

Когда учёные нарушили это связывание, мутировавшая p85β перестала функционировать должным образом. Вместо регуляции движения клеток через механизм «тормоза» она накапливалась в определённых участках клетки. Это приводило к тому, что клетки двигались быстрее и более настойчиво, что указывало на потерю контроля механизма «тормоза» над миграцией клеток.

«Примечательно, что этот единственный фермент PI3K имеет противоположные педали «акселератора» и «тормоза», встроенные в его молекулярную структуру. Эндоцитарный механизм помогает регулировать активность PI3K, чтобы движение клеток контролировалось в нужное время и в нужном месте для важных биологических процессов».

Эта тормозящая роль оказалась специфичной только для субъединицы p85β. Поскольку субъединица p85β PI3K связана с канцерогенными свойствами, более глубокое понимание регуляции PI3K и специфичности её изоформ может привести к новым терапевтическим стратегиям, например, таким, которые избирательно ингибируют раковый аспект PI3K, сохраняя нормальные функции фермента в здоровых клетках.