Исследователи создали мРНК с несколькими «хвостами» для более эффективных терапевтических средств
Матричная РНК (мРНК) стала широко известна благодаря своей ключевой роли в нескольких вакцинах против COVID-19. Однако мРНК, которые представляют собой генетические последовательности, инструктирующие организм производить белки, также разрабатываются как новый класс лекарств. Для широкого терапевтического применения мРНК должны дольше сохраняться в организме, чем те, что используются в вакцинах.
Исследователи из Broad Institute (MIT и Гарвард) и MIT создали новую структуру мРНК, добавив к молекулам несколько «хвостов». Это повысило уровень активности мРНК в клетках в 5–20 раз. Многохвостатые мРНК сохранялись в организме животных в 2–3 раза дольше, чем немодифицированная мРНК. При включении в систему редактирования генов CRISPR это привело к более эффективному редактированию генов у мышей.
Новые мРНК, описанные в Nature Biotechnology, потенциально могут использоваться для лечения заболеваний, требующих длительной терапии, направленной на редактирование генов или замену дефектных белков.
«Мы показали, что ненатуральные структуры могут функционировать намного лучше, чем естественные. Это исследование придало нам уверенности в нашей способности химически и топологически модифицировать молекулы мРНК», — сказал старший автор работы Сяо Ван.
Повышение стабильности и эффективности
Для лечения заболеваний, нарушающих нормальную выработку необходимых белков, требуются гораздо большие дозы мРНК, что может вызвать токсические побочные эффекты. Лаборатория Вана специализируется на изучении работы РНК от синтеза до деградации.
Исследователи знали, что часть структуры мРНК, называемая поли(А)-хвостом, играет важную роль в защите молекулы от деградации. В 2022 году они показали, что химическая модификация этого хвоста (молекулы mocRNA) замедляет естественный распад мРНК.
В новой работе команда пошла дальше, создав мРНК с несколькими модифицированными поли(А)-хвостами. В тестах на человеческих клетках такие мРНК поддерживали трансляцию (синтез белка) гораздо дольше, чем природная мРНК и mocRNA, производя со временем до 20 раз больше белка на дозу.
В экспериментах на мышах однократная доза многохвостатой мРНК приводила к продукции белка, которая длилась до 14 дней — почти вдвое дольше, чем демонстрировали предыдущие технологии мРНК.
Используя многохвостатую мРНК для кодирования белка Cas9 (часть системы CRISPR-Cas9), исследователи отредактировали у мышей гены Pcsk9 и Angptl3, связанные с высоким уровнем холестерина. Однократная доза такой мРНК вызвала более высокий уровень редактирования генов и привела к снижению холестерина в крови по сравнению с контрольной группой.
Сейчас команда работает над масштабированием процесса синтеза и очистки многохвостатых мРНК, а также изучает, как модификации структуры влияют на баланс между стабильностью и активностью мРНК.