Подробные изображения раскрывают механизмы работы белкового комплекса Microprocessor

Это важный год для микроРНК. Нобелевская премия по физиологии и медицине 2024 года была присуждена Виктору Амбросу и Гэри Рувкуну, открывшим первую микроРНК в 1993 году. Сегодня известно, что в организме человека производится более 1000 различных микроРНК. Эти молекулы критически важны для построения и поддержания здорового тела, поэтому крайне важно, чтобы они производились правильно. Ошибки в производстве микроРНК могут повышать риск нарушений развития, рака или нейродегенеративных заболеваний.

Чтобы понять, как клетки точно генерируют ошеломляющее разнообразие микроРНК, профессор Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор (CSHL) и исследователь HHMI Лимор Джошуа-Тор сосредоточила внимание на молекулярной машине под названием Microprocessor (MP). MP запускает производство микроРНК, обрезая более длинные молекулы, называемые первичными микроРНК (pri-miRNA).

MP отвечает за поиск и процессинг каждой pri-miRNA в клетке. Это кажется сложной задачей, так как каждая pri-miRNA имеет немного разную форму. При этом MP должен избегать разрезания других типов РНК, напоминающих pri-miRNA.

Джошуа-Тор отмечает, что все pri-miRNA имеют характерную шпилечную петлю. Однако это не полностью объясняет, как MP распознает, какие молекулы резать, и как ему удается резать их правильно.

Для структурных биологов, таких как Джошуа-Тор, увидеть — значит понять. Поэтому постдок Анкур Гарг из её лаборатории использует крио-электронную микроскопию, чтобы получить невероятно детальные "замороженные кадры" MP в действии. "Изображения показывают, как MP обвивается вокруг пяти разных pri-miRNA, каждая из которых имеет отличную форму", — говорит Гарг.

Результаты опубликованы в журнале Molecular Cell.

На каждом изображении петля РНК располагается в одних и тех же бороздках MP. Удивительно, но форма самого MP различается в зависимости от того, какая pri-miRNA находится в его "захвате". Джошуа-Тор говорит, что эта неожиданная изменчивость заставила её команду представить MP как осьминога со щупальцевидными белками:

"Тело осьминога сидит на основании шпильки, а щупальца могут идти и как бы считывать РНК. Таким образом, они формируют один и тот же тип взаимодействий с РНК. Но они могут двигаться вместе с РНК. По сути, РНК диктует белку, где он будет располагаться".

Эта гибкость объясняет, как MP может обрабатывать так много разных pri-miRNA. Тем не менее, MP разборчив и оставляет нетронутыми многие РНК, содержащие шпильки. Увидев, как именно он взаимодействует с разными структурами, команда смогла определить ключевые особенности, которые определяют, какие РНК MP будет разрезать.

Теперь исследователи могут использовать эти знания, чтобы лучше предсказывать, какие из множества цепочек РНК в клетке предназначены для превращения в микроРНК. Эти предсказания помогут создать более четкую картину влияния этих важных молекул на здоровье и болезни.