COVID-19: Сложные структуры РНК коронавируса могут предложить новые методы лечения
Сложные петли и изгибы одноцепочечной РНК, составляющей геном коронавируса, могут иметь неиспользованный терапевтический потенциал. Исследователи под руководством профессора химии Аманды Харгроув из Университета Дьюка определили химические соединения, способные связываться с этими 3D-структурами и блокировать репликацию вируса.
В исследовании, опубликованном 26 ноября в журнале Science Advances, сообщается, что это первые молекулы с противовирусной активностью, которые специфически нацелены на РНК вируса, что представляет собой совершенно новый механизм действия.
Новый подход к созданию противовирусов
Большинство существующих противовирусных препаратов, включая ремдесивир, молнупиравир и Paxlovid, работают, связываясь с вирусными белками. Команда Харгроув выбрала другую мишень — сам вирусный геном, а именно сложные трёхмерные структуры, в которые сворачивается цепь РНК.
Исследователи протестировали 23 молекулы на основе амилоридов против коронавируса, вызывающего простуду. Три соединения показали способность снижать количество вируса в инфицированных клетках обезьян в течение 24 часов, не повреждая сами клетки. Аналогичный эффект был подтверждён и для SARS-CoV-2.
Мишень в геноме
Дальнейшая работа показала, что молекулы связываются с участком в первых 800 "буквах" (нуклеотидах) вирусного генома. Этот регион не кодирует белки напрямую, но управляет их производством. Он сворачивается, образуя множественные выступы и шпилечные структуры. С помощью компьютерного моделирования и ЯМР-спектроскопии учёные смогли проанализировать эти 3D-структуры РНК и определить точное место связывания соединений.
Преимущества и сложности подхода
Идентифицированные петли и выступы РНК оставались практически неизменными в процессе эволюции у родственных коронавирусов летучих мышей, крыс и людей, включая вирусы SARS и MERS. Это означает, что метод потенциально может бороться не только с SARS-CoV-2.
Однако использование РНК в качестве мишени для лекарств сопряжено с трудностями:
- Структуры РНК нестабильны и подвижны.
- 85% РНК в инфицированной клетке принадлежит не вирусу, а рибосомам клетки-хозяина, создавая "море конкуренции".
Несмотря на это, подход перспективен. Первый низкомолекулярный препарат, работающий путём прямого связывания с некодирующей РНК (а не с белками), был одобрен FDA в августе 2020 года для лечения спинальной мышечной атрофии.
Дальнейшие шаги
Исследователи оформили предварительный патент на свой метод. Следующие цели — модифицировать соединения для повышения их эффективности и протестировать их на мышах, чтобы оценить жизнеспособность кандидата в лекарства.
Разработка большего количества противовирусных препаратов с разными механизмами действия — ценный инструмент для борьбы с будущими пандемиями и предотвращения развития устойчивости вирусов к лечению.