Роль морфогенов в формировании тканей при развитии сердца
Морфогены — это молекулы, которые перемещаются от клетки к клетке для формирования паттернов в тканях эмбриона. Они важны не только для развития эмбриона, но и для восстановления тканей у взрослых. Однако механизмы их распределения для обеспечения воспроизводимого формирования тканей до конца не изучены.
Команда исследователей из Токийского университета и их международные коллеги, используя комбинацию экспериментов и математического моделирования, выяснили больше о роли морфогенов в этом процессе. Результаты, опубликованные в журнале eLife, имеют значение для медицинских применений, например, для разработки лекарств.
Морфоген Wnt является ключевым регулятором развития сердца у позвоночных. Однако точный механизм его регуляции остаётся не до конца ясным. Удобной моделью для изучения служит шпорцевая лягушка Xenopus, так как у неё есть лёгкие и трёхкамерное сердце.
В развитии сердца Xenopus установлено, что морфоген Wnt6, выделяемый эпидермисом (кожей), формирует паттерн в кардиогенной мезодерме — группе клеток, из которой образуется сердце. В результате развиваются относительно тонкий перикард (оболочка сердца) и широкая миокардиальная ткань (мышечная ткань сердца). Учёные стремились понять, как регулируется распределение Wnt6 для воспроизводимого позиционирования этих тканей.
«До сих пор неясно, как можно достичь воспроизводимого формирования паттернов с помощью диффундирующих молекул, особенно когда речь идёт о дифференцировке тонких тканей», — отметил Такаёси Ямамото, первый автор и ответственный за переписку статьи.
Известно, что на ранних стадиях развития эмбриона диапазон сигналинга морфогена Wnt8 точно регулируется гепарансульфатом и секретируемыми Wnt-связывающими белками, включая Frzb (sFRP3). Исследователи задались вопросом, работают ли похожие механизмы для регуляции распределения Wnt6 в кардиогенной мезодерме.
Рецептор Wnt, Frizzled7, необходим для развития сердца. Его экспрессия усиливается сигналом Wnt при развитии нервной системы, но подобных данных для сердца не было. Команда сосредоточилась на анализе внеклеточных компонентов: рецептора Frizzled7, sFRP1 (ингибитора Wnt6, который также может перемещаться между клетками) и гепарансульфата.
«Комбинация экспериментов и математического моделирования показала, что эта обратная связь через рецептор необходима для формирования крутого градиента Wnt-сигналинга. Кроме того, компьютерное моделирование выявило, что такая обратная связь придаёт системе устойчивость к вариациям в производстве лиганда Wnt и позволяет быстро достичь устойчивого состояния», — пояснил Ямамото.
Молекулы Wnt6 и sFRP1 регулируют не только нормальное развитие сердца эмбриона, но и восстановление после повреждения сердечной мышцы, например, при инфаркте миокарда.
«Наши выводы будут полезны для медицинских применений, например, для разработки лекарств, поскольку мишенями для препаратов лучше служат молекулы на поверхности клеток, такие как Frizzled, или специфические модификации гепарансульфата, или даже секретируемый белок sFRP1. Для раскрытия точной регуляции морфогенов и медицинского применения необходимо дальнейшее изучение регуляторных механизмов этих компонентов», — заключил Ямамото.