Когда атакуют патогены: взгляд на молекулярный танец
Исследователи из Университета Джонса Хопкинса выяснили, что происходит на молекулярном уровне, когда организм распознаёт и защищается от атаки патогенов. Эти данные могут повлиять на разработку лекарств для лечения аутоиммунных заболеваний.
В центре исследования — сенсор патогенов, известный как человеческий IFN-индуцируемый белок-16 (IFI16), один из ключевых ответчиков организма на вирусы и бактерии, включая герпес, ВИЧ, листерию и сальмонеллу. Когда работа IFI16 нарушается, он может заставить иммунную систему атаковать собственные клетки, запуская аутоиммунные расстройства, такие как волчанка и синдром Шегрена. Установив принцип работы IFI16, команда биофизика Джунсана "Джея" Сона создала основу для поиска способов остановить или ограничить ущерб.
В исследовании, описанном в декабрьском онлайн-выпуске Proceedings of the National Academy of Science Early Edition, команда использовала мощную микроскопию, чтобы показать, что эти сенсорные белки иммунной системы собираются в нити для сигнализации об инфекции. Такое образование нитей наблюдается и у других сенсоров патогенов, что указывает на возможный общий механизм защиты хозяина.
Сначала команда создала генетически модифицированный IFI16 из бактерий и подвергла его воздействию синтетических последовательностей ДНК разной длины, чтобы увидеть реакцию белка на «чужеродную» патогенную ДНК. Наблюдения с помощью электронной микроскопии показали неожиданное.
IFI16 не реагировал сильно, пока фрагменты синтетической ДНК не превышали 60 пар оснований, что может вместить около четырёх молекул IFI16. Реакция резко возрастала при длине ДНК от 70 до 100 пар оснований — «переключательное поведение».
Предпочтение IFI16 длинным цепям ДНК объясняет давнюю загадку о том, как иммунная система в основном избегает «дружественного огня». Эксперименты предполагают, что ключом является длина ДНК: наша ДНК упакована так, что обнажены только короткие фрагменты, которых недостаточно для активации IFI16, в отличие от длинных цепей патогенной ДНК.
Впоследствии команда обнаружила, что молекулы IFI16 выстраиваются вдоль длинных цепей патогенной ДНК, образуя цепи или филаменты. Чем длиннее ДНК, тем длиннее цепь. Более того, цепи IFI16 затем выстраиваются и сливаются, создавая ещё более длинную цепь.
Эксперименты также показали, что IFI16 содержит три белковых домена — HinA, HinB и PYD. Когда PYD был нарушен, цепь не формировалась. При этом PYD не связывается напрямую с ДНК патогена. Связывание происходит через домены Hin, что заставляет домены PYD притягиваться друг к другу и объединяться, образуя мощный каркас.
Работа показывает, что взаимодействие PYD-PYD очень специфично и является отличной потенциальной мишенью для лекарств. Его подавление может облегчить аутоиммунные расстройства, а усиление — повысить иммунитет.