Исследование раскрывает коды, управляющие экспрессией белка

Ученые из Weill Cornell Medicine обнаружили, что внутренний код в клеточных молекулах — матричных РНК (мРНК) — предопределяет количество производимого ими белка.

Эти выводы могут разрешить фундаментальный вопрос молекулярной биологии — как определяется количество белка, генерируемого из мРНК — и помочь в разработке новых методов лечения болезней, таких как рак, при которых происходит аномальное накопление белка.

Исследователи знают, что гены (последовательности ДНК в ядре клетки) направляют синтез мРНК. Однако мРНК могут сильно отличаться: одни гены производят высокостабильные мРНК, другие — очень нестабильные. Стабильные мРНК производят в клетке больше белка.

В исследовании, опубликованном 21 декабря в Nature, ученые обнаружили, что химические метки — метильные группы — влияют на стабильность отдельных мРНК. В начале всех мРНК находятся кэп-структуры, которые, как ранее считалось, лишь служат местом стыковки рибосом.

Исследователи выяснили, что на этих кэпах присутствуют дополнительные метильные метки. Их позиция и количество кодируют информацию, определяющую стабильность мРНК и, следовательно, уровень производства белка. Кэпы мРНК с двумя метильными группами делают мРНК высокостабильной и увеличивают выработку белка, а кэпы с одной метильной группой обеспечивают нормальную стабильность и приводят к более низкому уровню белка.

Ученые исследовали аденозин — один из генетических строительных блоков мРНК. Известно, что к аденозину может присоединяться одна метильная группа, образуя N6-метиладенозин (m6A). Однако в кэпе аденозин может иметь две метильные метки, образуя m6Am.

Сравнив мРНК с m6Am с другими мРНК в клетке, исследователи обнаружили, что мРНК с m6Am высоко экспрессированы: они более многочисленны в клетке, чаще транслируются и дольше сохраняются. Многие из них содержат инструкции для синтеза белков, поддерживающих клеточный метаболизм, выживание и рост, что критически важно для пролиферации клеток.

Также было обнаружено, что метильные метки можно добавлять или удалять, позволяя мРНК переключаться между высокостабильным и менее стабильным состоянием. Ученые идентифицировали фермент — белок, ассоциированный с жировой массой и ожирением (FTO), — который может удалять метильные метки m6Am, восстанавливая нормальную стабильность и трансляцию мРНК.

Исследователи смогли контролировать клеточные уровни m6Am, увеличивая или уменьшая количество FTO. Поскольку m6Am способствует росту и делению клеток, аномалии в уровнях FTO и m6Am потенциально могут способствовать развитию рака, поощряя неконтролируемое деление клеток и препятствуя гибели злокачественных клеток.

Ранее считалось, что FTO удаляет метильную метку с m6A, но его активность в этом процессе была слабой. Исследователи Weill Cornell Medicine обнаружили, что активность FTO в отношении m6Am в 100 раз выше, чем в отношении m6A. Это указывает, что основная функция FTO — удаление метильной метки именно с m6Am.

Ученые уже начали разработку способов регуляции FTO, понимая, как этот фермент влияет на m6Am. Их ближайшая цель — создать низкомолекулярные ингибиторы FTO для потенциального лечения заболеваний, в которых FTO играет роль, включая некоторые виды рака с аномально высоким уровнем этого фермента.