Важность модификаций РНК в устойчивости к грибковым инфекциям может привести к лучшим методам лечения

Немецко-австрийская исследовательская группа под руководством Института естественных продуктов и биологии инфекций им. Лейбница–Института Ханса Кнёля (Leibniz-HKI) утверждает, что часто упускаемый из виду механизм регуляции генов может быть вовлечен в неэффективность противогрибковых препаратов в клинике. Их исследование, опубликованное в Nucleic Acids Research, было сосредоточено на плесневом грибе Aspergillus fumigatus, который может вызывать опасные для жизни инфекции, особенно у людей с ослабленным иммунитетом.

Выявление изменений в грибковой РНК позволит лучше понять молекулярные механизмы, ответственные за развитие резистентности и защитные механизмы гриба против лекарств.

Известно, что бактерии становятся все более устойчивыми к антибиотикам. Не менее критичной — хотя и не в фокусе общественного внимания — является устойчивость грибковых патогенов к антимикотикам, которая усугубляется массовым использованием схожих действующих веществ в сельском хозяйстве. Проблема отражена в тревожных данных: при более чем 1 миллиарде инфекций и около 3,75 миллиона смертей в год грибковые инфекции представляют значительную угрозу для человека — тенденция растет.

Лечение грибковых инфекций в настоящее время основано на нескольких группах медицинских активных веществ, таких как эхинокандины, полиены, азолы или синтетическая молекула фторцитозин. Команда под руководством Мэтью Бланго, возглавляющего молодежную исследовательскую группу в Leibniz-HKI, использовала известный механизм действия фторцитозина на A. fumigatus в качестве основы для изучения развития грибковой резистентности.

Рибонуклеиновая кислота, или сокращенно РНК, присутствует во всех живых организмах и регулирует хранение, передачу и использование генетической информации, включая производство белков. Различают разные типы РНК с разными функциями. Например, тРНК (транспортная РНК) — это адаптерная молекула, которая расшифровывает генетический код на мРНК (матричной РНК) в функциональный продукт (белок) на рибосоме.

Исследования РНК в настоящее время переживают небольшую революцию, поскольку многочисленные регуляторные функции молекул РНК — в том числе между разными организмами — еще недостаточно изучены.

Все химические изменения РНК в клетке вместе образуют эпитранскриптом, который часто служит регулятором (диммером) для настройки экспрессии генов. Во время экспрессии гена клетка считывает инструкции по сборке белка из последовательности ДНК гена и реализует их. Это позволяет клетке функционировать и реагировать на окружающую среду.

Это фундаментальное знание о работе РНК помогло исследователям найти точную отправную точку для изучения роли модификаций в биологии грибов.

В исследовании команда сначала изучила фермент Mod5 у гриба A. fumigatus. Он играет важную роль в модификации тРНК. Эти химические изменения тРНК помогают клетке правильно производить белки, важные для ее функции.

«На первом этапе мы удалили фермент Mod5 из гриба», — сообщает один из авторов Александр Брух. «В результате гриб негативно отреагировал на стресс и включил на ранней стадии защитную систему, называемую перекрестным контролем путей».

«В норме эта система активируется, когда клетка находится в состоянии стресса, например, во время голодания или введения лекарства», — добавляет его коллега Валентина Лазарова.

«С белком NmeA мы обнаружили новый компонент, который стимулируется этой защитной системой. Он помогает грибу выводить вредные вещества из клетки. В данном случае это позволяет грибу выжить при воздействии противогрибкового агента фторцитозина», — говорит Брух.

«Мы смогли показать, что такие белки, как NmeA, помогают грибу избежать лекарственного лечения и предлагают возможность стать временно устойчивым к противогрибковым препаратам», — говорит Бланго. «Наши выводы могут быть использованы для разработки лучших стратегий лечения грибковых инфекций. Однако мы находимся только в начале исследований в этой области».