Грибы изменяют клеточную стенку, чтобы ускользнуть от действия противогрибковых препаратов

Ежегодно более 2 миллионов человек во всем мире страдают от опасных для жизни инвазивных грибковых инфекций. Смертность от этих инфекций высока, даже когда пациенты получают лечение.

Aspergillus fumigatus, наиболее частая причина инвазивных грибковых инфекций у людей с ослабленной иммунной системой, ответственен примерно за 100 000 смертей ежегодно во всем мире. Плохие результаты лечения являются следствием терапевтических неудач и устойчивости гриба к существующим препаратам.

Новое исследование, проведенное учеными из Мичиганского государственного университета (MSU) с участием нескольких институтов, охарактеризовало, как грибы адаптируются, перестраивая свои клеточные стенки, что эффективно сводит на нет действие современных противогрибковых лекарств. Эти новые данные открывают возможности для разработки более эффективных способов применения противогрибковых препаратов. Результаты были опубликованы 31 июля в журнале Nature Communications.

«Чтобы улучшить использование и разработать новые противогрибковые препараты, нам нужно понять мишень», — сказал Туо Ван, ведущий автор исследования. «Это непросто, потому что клеточная стенка очень сложна».

Исследование также было выбрано для включения в рубрику Editors' Highlights журнала как одна из 50 лучших статей, опубликованных Nature Communications в области микробиологии и инфекционных заболеваний.

Клеточная перестройка

Противогрибковые препараты нацелены на молекулы в клеточной стенке гриба — гибком, но жестком внешнем слое, обеспечивающем защиту клетки. Разрушая эту защитную структуру, препараты убивают грибковую клетку.

Одно из новейших семейств противогрибковых препаратов, эхинокандины, нацелено на важные строительные блоки клеточной стенки, известные как β-глюканы. Эта атака должна быть эффективной, но грибы — необыкновенные организмы, которые выработали стратегии выживания для восстановления и укрепления архитектуры стенки.

В новом отчете Ван и его коллеги определили атомарную конфигурацию клеточной стенки после воздействия эхинокандинов. Для этого они использовали биохимический анализ и современные методы визуализации, включая ЯМР-спектроскопию в твердом теле, динамическую ядерную поляризацию, просвечивающую электронную микроскопию и атомно-силовую микроскопию.

Затем они поделились результатами с командой Лаборатории исследований растений (PRL) MSU. Команда PRL разработала модели молекулярной динамики, чтобы визуализировать наномасштабные изменения, происходящие в грибковой клеточной стенке в течение часов и дней.

Команда обнаружила, что при воздействии эхинокандина грибы повышают свои шансы на выживание, внося специфические изменения в структуру и организацию компонентов своих клеточных стенок. В частности, по мере снижения концентрации β-глюканов грибы быстро увеличивают присутствие других, но родственных молекул, чтобы восстановить и сохранить целостность клеточной стенки.

Кроме того, полисахаридные структуры, такие как галактоманнан и галактозаминогалактан, перестраиваются для повышения жесткости и гидрофобности полимерной сети в мембране.

«Мы обнаружили, что супрамолекулярная сборка полностью перестроилась», — сказал Ван. «Этот динамический танец разворачивается как на химическом, так и на наномасштабном уровнях, делая клеточную стенку более прочной, но гибкой, обеспечивая выживание в условиях стресса».

Ответ гриба на препарат не только увеличил прочность и устойчивость клеточной стенки, но и новая архитектура во многих случаях устранила саму мишень для препарата. Это делает препараты неэффективными против распространения грибка.

В настоящее время на рынке представлены только четыре семейства противогрибковых препаратов, каждое из которых ограничено эволюционными барьерами грибов, такими как выявленный в этом исследовании. Вот почему доступность эффективных противогрибковых препаратов нужна сейчас как никогда, сказал Ван.

«Мы занимаемся фундаментальной наукой. Теперь, когда мы понимаем, как грибы выживают при противогрибковом лечении, эти знания помогут в разработке новых препаратов».