Расшифровка генома: новые горизонты от проекта modENCODE
Исследователи проекта modENCODE (модельных организмов «Энциклопедия элементов ДНК»), финансируемого Национальным институтом исследования генома человека NIH, сделали значительный шаг в понимании того, как генетическая информация становится функциональной. Прогресс, достигнутый на модельных организмах — плодовой мушке Drosophila melanogaster и круглом черве Caenorhabditis elegans, — применим и к чтению человеческого генома.
Две ключевые группы под руководством Сьюзан Селникер и Гэри Карпена из Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли внесли основной вклад в исследования консорциума Drosophila modENCODE. Их результаты интегрированного анализа функциональных элементов и регуляторных цепей опубликованы в выпуске Science от 24 декабря 2010 года. Отдельные статьи групп появятся в Nature в январе, а также в специальном выпуске Genome Research.
Ландшафт генома: новые открытия
Группа Сьюзан Селникер, изучающая транскриптом (полный набор молекул РНК), исследовала РНК Drosophila с беспрецедентной детализацией. Было идентифицировано около 17 000 генов, из которых 1 938 оказались новыми — как кодирующими белки, так и некодирующими.
Ключевое открытие — значительное увеличение сложности протеома (набора всех белков). Исследователи обнаружили:
- Около 53 000 новых или модифицированных экзонов.
- Почти 23 000 новых сайтов сплайсинга.
- 14 000 альтернативных способов транскрипции генетической информации. Новые или изменённые экзоны/формы сплайсинга были найдены почти у трёх четвертей ранее аннотированных генов дрозофилы.
Хроматин: неожиданная активность «молчащих» зон
Группа Гэри Карпена изучала хроматин — комплекс ДНК и белков, организующий геном в хромосомы. Учёные составили первую комплексную картину распределения компонентов хроматина и их связи с функциями хромосом.
Неожиданным открытием стала активность некоторых регионов гетерохроматина (обычно «молчащей» части генома, составляющей около трети ДНК дрозофилы). Их экспрессия оказалась почти сравнима с активным эухроматином.
Активность или «молчание» региона определяется химической модификацией гистонов в нуклеосомах (например, ацетилирование часто способствует транскрипции, а метилирование — репрессии). Исследователи обнаружили:
- Регионы, где контроль экспрессии генов нельзя определить по последовательности ДНК, но которые маркированы специфическими модификациями гистонов и другими эпигенетическими факторами.
- Активные регионы эухроматина с метками, характерными для гетерохроматина — комбинацией «активных» и «молчащих» сигналов.
Проанализировав комбинаторные паттерны 18 различных модификаций гистонов, группа разработала модель согласованных состояний хроматина, которая выявила новые сигнатуры, связанные с регуляцией генной активности, а также множество ранее не идентифицированных генов и промоторов.
Цель и значение проекта
Как отмечает Сьюзан Селникер, цель modENCODE — «не только картировать каждый нуклеотид в геноме, но и обнаружить функцию каждого нуклеотида». Гэри Карпен добавляет, что «обнаружение функции начинается с картирования всех компонентов, которые на неё влияют».
Все данные проекта поступают в центральную общедоступную базу данных, что позволяет учёным всего мира использовать их для дизайна экспериментов. Понимание сигналов, контролирующих экспрессию генов у модельных организмов, включая влияние хроматина, станет ключом к расшифровке правил чтения любого генома, включая человеческий.