Учёные выяснили, как ключевая мишень при раке может остановить распространение опухоли

Исследователи показали, что белок фасцин действует в командном центре раковых клеток и влияет на их способность к самовосстановлению, росту и движению. Результаты опубликованы в журнале eLife.

Исследование раскрывает важный путь, через который фасцин способствует развитию рака, и даёт представление о потенциальных способах блокировки его действия.

Известно, что фасцин контролирует структуры, позволяющие клеткам двигаться, — сборку пучков белка актина, которые формируют микроскопические «ножки» для миграции раковых клеток в отдалённые участки тела. Уровень фасцина значительно повышен в большинстве солидных опухолей, где он помогает клеткам мигрировать и проникать в другие ткани. Это вторжение, или «метастазирование», — основная причина, почему многие виды рака сложно лечить.

«Ранее мы показали, что фасцин в определённые моменты клеточного цикла находится в командном центре клетки — ядре, — объясняет ведущий автор Кэмпбелл Лоусон. — Однако было неизвестно, как контролируются перемещение или функции фасцина внутри ядра, что мешает разработке методов лечения, блокирующих его роль в стимулировании роста и распространения рака».

Чтобы лучше понять роль фасцина, команда создала серию линий раковых клеток с функциональным фасцином и без него, а также набор меченых флуоресцентными маркерами «нанотел» к фасцину, чтобы изменить его локализацию в клетках и изучить взаимодействия с другими белками в ядре.

Было обнаружено, что фасцин активно транспортируется в ядро и из него, а внутри ядра поддерживает сборку актиновых пучков. Клетки без фасцина не могли формировать ядерные актиновые пучки в той же степени. Фасцин также взаимодействовал с другой важной группой белков в ядре — гистонами. Когда фасцин не участвует в сборке актина, он связывается с гистоном H3, который играет ключевую роль в организации ДНК внутри ядра.

Учитывая взаимодействие фасцина с гистонами, команда проверила, участвует ли он также в процессах репарации ДНК в раковых клетках, что помогает им выживать. Оказалось, что репарация ДНК нарушена в клетках, лишённых фасцина, что указывает на возможную необходимость этого белка для запуска клеточного ответа на повреждения ДНК, вызванные химио- или лучевой терапией. В клетках с дефицитом фасцина также наблюдались изменения в структуре хроматина — способе упаковки ДНК — по сравнению с клетками с нормальным уровнем фасцина.

Хотя ядерный фасцин играет важную роль в сборке ядерного актина, структуре и репарации ДНК, он также важен в цитоплазме клетки, где помогает раковым клеткам строить микроскопические выросты — филоподии, способствующие инвазии. Команда решила выяснить, предотвратит ли перемещение всего фасцина в ядро его цитоплазматическую функцию.

Как и ожидалось, в клетках с увеличенным содержанием ядерного фасцина количество филоподий значительно сократилось, так как в цитоплазме не осталось фасцина для поддержки сборки этих структур. Клетки также меньше проникали в трёхмерные матриксы, имитирующие ткань вокруг опухоли. Важно, что клетки с принудительно перемещённым в ядро фасцином демонстрировали значительно сниженные темпы роста и жизнеспособность, поскольку формировали крупные стабильные актиновые пучки в ядре, что мешало им проходить клеточный цикл. В совокупности эти результаты указывают, что вместо поиска способов блокировки фасцина принудительное перемещение всего его пула в ядро раковых клеток может предотвратить их рост и движение.

«Наше исследование раскрывает новую роль фасцина в контроле сборки ядерного актина для поддержания жизнеспособности опухолевых клеток, — заключает старший автор Мэдди Парсонс. — Учитывая, что уровень фасцина очень высок во многих солидных опухолях, но не в нормальных тканях, эта молекула представляет интерес как терапевтическая мишень. Мы предполагаем, что стимулирование накопления фасцина в ядре раковых клеток, а не только воздействие на него в цитоплазме, может стать альтернативным подходом, предотвращающим как рост опухоли, так и её распространение».