Ученые раскрыли механизм сборки клеточных структур для миграции

Мигрирующие клетки используют филоподии — чувствительные пальцевидные выросты мембраны, которые прощупывают окружающую среду. Эти структуры могут быть спасительными (например, для иммунных клеток, спешащих к очагу инфекции) или разрушительными (метастатические раковые клетки используют их для инвазии в новые ткани).

Филоподии состоят из гексагональных пучков белков, придающих им структуру и прочность. Как формируются эти сложные пучки, оставалось загадкой более 40 лет. Лаборатория структурной биофизики и механобиологии Университета Рокфеллера, используя передовые методы визуализации, раскрыла, как белки строят эти сплоченные сборки.

Результаты, опубликованные в Nature Structural & Molecular Biology, могут улучшить некоторые разрабатываемые методы лечения рака. «Понимание структуры филоподий и их изменений может помочь усовершенствовать эти терапии или вдохновить на создание новых», — говорит первый автор Руи Гонг.

Это первое в истории изображение такой сложной высокоупорядоченной белковой сборки на атомном уровне. «До сих пор не было возможности визуализировать их внутреннюю структуру в значимых деталях», — говорит руководитель лаборатории Грегори М. Алушин.

Действующие силы

Лаборатория Алушина специализируется на изучении цитоскелета — сети белковых филаментов, включая актин, которые формируют инфраструктуру клетки. Актин выполняет множество функций, в том числе обеспечивает клеточное движение через филоподии.

Одиночный актиновый филамент бесполезен. «Это как гибкая лапша. Он не очень прочный и ничего не может сделать. Актиновые филаменты должны собираться в высокоупорядоченные структуры, такие как пучки», — объясняет Алушин.

Один из типов таких структур — гексагональный пучок внутри филоподий. Белок фасцин связывает и сшивает пары актиновых филаментов, «сшивая» их в пучки. Эти пучки затем заключаются в длинные мембранные трубки, образуя филоподии, которые должны быть достаточно прочными, чтобы выдвигаться из клетки, и достаточно гибкими, чтобы ощупывать окружение.

Как именно фасцин осуществляет эту сборку, десятилетиями оставалось «известной неизвестностью».

Лучший обзор

В новом исследовании ученые, включая Гонга и бывшего аспиранта Мэтью Рейнольдса, значительно усовершенствовали вычислительный метод анализа изображений, разработанный в 2022 году, который включает «подавление шума».

В результате были получены первые четкие трехмерные изображения белков фасцина, связывающих актиновые филаменты. «Мы увидели настоящие пучки, состоящие из тысяч молекул фасцина и сотен актиновых филаментов, и смогли картировать их пространственное расположение», — говорит Гонг.

Одним из самых удивительных открытий стала импровизационная природа фасцина. Существует множество способов, которыми этот белок может построить пучок.

Фасцин, вероятно, развил этот навык из-за неидеального «строительного материала» — актиновых филаментов. «Поскольку актиновые филаменты похожи на скрученные ленты, они не очень подходят для построения жесткой гексагональной структуры, как в филоподиях», — отмечает Гонг.

Чтобы преодолеть эту проблему, фасцин обладает структурной гибкостью, которая позволяет ему встраиваться между филаментами в различных местах и складываться в форму, необходимую для их соединения. «Фасцин может приспосабливаться ко всем видам несовершенств. Он действует как молекулярный шарнир», — говорит Алушин.

Остановка филоподий

Дисрегуляция фасцина является клиническим биомаркером метастатического рака. В мигрирующих клетках избыток фасцина приводит к бесконтрольному строительству филоподий, что ускоряет метастазирование. А стационарные клетки с избытком фасцина приобретают ненормальную и опасную способность двигаться.

Полученные данные могут помочь улучшить дизайн и эффективность ингибиторов фасцина, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Эти ингибиторы направлены на остановку метастазов, предотвращая связывание фасцина с актиновыми филаментами и их сборку в пучки внутри филоподий.

Ранее считалось, что ингибиторы работают, блокируя сайты связывания фасцина с актином. Однако исследователи из Рокфеллеровского университета обнаружили, что вместо этого они предотвращают изменения формы фасцина, необходимые для его фиксации в месте связывания.

«Мы смогли детализировать основные принципы конструкции этих пучков, что может быть очень полезной информацией для поиска новых способов вмешаться в их построение», — заключает Алушин.