Микробы контролируют активность генов организма-хозяина
Все животные — от морских губок до современных людей — эволюционировали в мире, уже кишащем микробами. Эти одноклеточные микроорганизмы покрывают практически каждую поверхность наших тел и являются такой же частью нашей биологии, как наши собственные ткани и органы. Они обучают нашу иммунную систему, регулируют метаболизм и, как выяснилось, даже влияют на наше поведение.
Исследователи из Университета Дьюка показали, что микробы могут контролировать действия своих животных хозяев, манипулируя молекулярными механизмами животных клеток, запуская паттерны экспрессии генов, которые, в свою очередь, способствуют здоровью и болезням. Работа, проведенная на рыбках данио-рерио и мышах, может иметь значение для воспалительных заболеваний кишечника человека, таких как болезнь Крона и язвенный колит. Результаты опубликованы в журнале Genome Research.
«Наши результаты показывают, что древние части нашего генома и древние взаимодействия с нашими микробами актуальны для современных человеческих болезней», — сказал Джон Ф. Роулз, доктор философии, старший автор исследования и доцент молекулярной генетики и микробиологии в Медицинской школе Университета Дьюка.
В последние годы ученые обнаружили множество связей между нашими триллионами резидентных бактерий, вирусов и грибов — известных под общим названием микробиом — и спектром состояний человека, от анорексии до диабета. Но Роулз отмечает, что в нашем понимании того, как эти микробы влияют на здоровье и вызывают болезни у людей, а также у других представителей животного мира, остаются важные пробелы.
Роулз использует подход «эволюционной консервации», чтобы выявить генетические основы у далеких родственников животных, которые также могут быть актуальны для здоровья человека. В этом исследовании Роулз изучил влияние микробиома на геном животного, исследуя специфические области генома, которые регулируют включение или выключение генов в определенное время или в определенной ткани. Некоторые из этих областей могут удерживать нити ДНК упакованными в плотные спирали, скрывая их от механизмов, ответственных за трансляцию генетического кода. Другие — известные как энхансеры — привлекают специальные белки, называемые факторами транскрипции, к определенным участкам вокруг гена, чтобы включить его.
Аспирант лаборатории Роулза, Джеймс М. Дэвисон, сравнил эти генетические области у двух групп мышей: стерильных и с нормальной микробной нагрузкой. Он обнаружил, что большое количество энхансеров вело себя по-разному в присутствии микробов. При более детальном рассмотрении он обнаружил, что некоторые из этих элементов связывают белок под названием Hnf4a — древний животный фактор транскрипции, который ранее был вовлечен в ряд человеческих заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, ожирение и диабет.
Сравнивая последовательности генов между разными видами животных, включая людей, мышей и рыбок данио-рерио, Дэвисон смог показать, что на протяжении эволюции Hnf4a, по-видимому, защищает от микробного вклада в воспалительные заболевания кишечника. Дэвисон далее показал, что микробы могут частично инактивировать Hnf4a у мышей и рыбок данио и, возможно, препятствовать его защитной роли. Когда Hnf4a полностью инактивирован, микробы стимулируют паттерны экспрессии генов у животных, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника.
«Мы обнаружили, что микробы оказывают ранее недооцененное влияние на фактор транскрипции, который занимает очень древнее и интересное место в нашем наследии как животных, но также явно вовлечен в человеческие болезни», — сказал Дэвисон, ведущий автор исследования. — «Тот факт, что мы наблюдали схожие эффекты у рыбок данио и мышей, предполагает, что это общая черта взаимодействий хозяин-микроб, которая могла существовать у наших общих (позвоночных) предков».
Исследователи до сих пор не знают точно, как микробы инактивируют Hnf4a, но у них есть ряд гипотез. Например, микробы могут каким-то образом блокировать места связывания белка с ДНК или инактивировать ДНК-связывающую активность белка, модифицируя сам белок. Они также не знают, являются ли определенные подгруппы микробов более манипулятивными, чем другие. Роулз говорит, что если они смогут это выяснить, это может указать на новые микробные или фармацевтические стратегии для восстановления защитных функций Hnf4a в целях укрепления здоровья человека.