Сдвиги в микробиоме влияют на регенерацию тканей

Исследователи из Института Стоуэрс установили прямую связь между составом микробиома, иммунным ответом организма и его способностью к самовосстановлению.

Они показали, что резкое изменение микробного сообщества у планарий лишает этих пресноводных плоских червей их выдающихся регенеративных способностей. Такой же сдвиг наблюдается при воспалительных заболеваниях у человека, хотя предыдущие попытки смоделировать его на более простых организмах, таких как плодовые мушки или рыбки данио, оказались неудачными.

Исследование, опубликованное в журнале eLife, предоставляет ценную модель для изучения фундаментальных молекулярных механизмов взаимодействия иммунитета и регенерации и может указать путь к новым методам лечения серьезных заболеваний человека, таких как хронические незаживающие раны.

"Это первая животная модель, которая связывает патологические сдвиги в эндогенных бактериях с подавлением регенерации", — говорит Алехандро Санчес Альварадо, доктор философии, исследователь из Института Стоуэрс и Медицинского института Говарда Хьюза, старший автор исследования.

Внезапная проблема в лаборатории Санчеса Альварадо предоставила возможность изучить двойственную роль иммунной системы. Часть популяции планарий в лаборатории заразилась. У зараженных животных развивались поражения вокруг глаз, которые увеличивались, пока вся голова не дегенерировала. Обычно черви могли просто отрастить новую голову, но инфекция каким-то образом блокировала их регенеративные способности.

Команда разработала модифицированную систему аквариумов для выращивания здоровых червей. Однако, когда червей извлекали из этой системы, они быстро заболевали снова. Крис Арнольд, доктор философии, в то время новый постдокторант, увидел в этом возможность.

"Это была идеальная индуцибельная модель. Мы могли взять здоровых червей, извлечь их из системы по желанию и поместить в другие условия, где они затем заболевали. Удивительно, но мы обнаружили, что развившиеся проблемы с дегенерацией тканей можно было успешно лечить антибиотиками. Это указывало на возможную роль бактерий", — сказал Арнольд.

Арнольд решил определить, какие бактерии живут с червями. Проведя "перепись", он обнаружил, что микробиом червей удивительно похож на человеческий. У здоровых червей преобладала большая популяция Bacteroides (полезные симбиотические бактерии) и меньшая — Proteobacteria (группа, содержащая ряд опасных патогенов человека). Однако при развитии поражений наблюдался огромный всплеск Proteobacteria, некоторые представители которых вызывают язву желудка и рак у людей.

Исследователи предположили, что не сами бактерии, а иммунный ответ на них нарушает способность червей к регенерации. Чтобы проверить гипотезу, Арнольд использовал метод РНК-интерференции для "выключения" ключевых компонентов иммунной системы и посмотрел, как это повлияет на способность червей восстанавливать повреждения во время инфекции.

Было обнаружено, что блокировка гена TAK1 киназы позволяла червям восстановиться после повреждений, вызванных инфекцией. Изучение других генов, взаимодействующих с TAK1 киназой (активаторов и ингибиторов пути TAK1), показало, что большинство из них также влияют на регенерацию, но только при наличии инфекции.

"Наши данные говорят о том, что регенерация во время инфекции — это нечто особенное, отличное от обычной регенерации. Есть гены, которые в одном случае вызывают дегенерацию, а в другом — регенерацию. Мы полагаем, что этот путь, возможно, действует, чтобы избавиться от инфицированных клеток, очищая область, чтобы инфекция не распространилась на здоровые ткани. Только блокируя этот путь, мы можем позволить регенерации произойти даже в присутствии инфекции", — сказал Санчес Альварадо.

В будущем может стать возможным разработать малые молекулы, подавляющие этот иммунный путь, чтобы усилить восстановление тканей не только у простых организмов вроде планарий, но и у высших организмов, включая человека. Однако сначала необходимо лучше понять активаторы и ингибиторы в этом пути и их взаимодействие.

"Наша система здравоохранения с трудом справляется с нарушениями заживления ран. Мы знаем, что бактерии препятствуют заживлению у пациентов, и что антибиотики не всегда эффективны, особенно с ростом устойчивых к ним бактерий. Понимая гены и пути, вовлеченные в иммунный ответ, мы, возможно, сможем интерпретировать сигналы, которые определяют, считает ли организм повреждение непоправимым или пытается регенерировать. Тогда, возможно, мы сможем разработать более эффективные методы терапии", — сказал Арнольд.