Усиление иммуносупрессивной способности мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека

Иммуносупрессивная способность мезенхимальных стволовых клеток (MSCs) зависит от "лицензирования" несколькими провоспалительными факторами для экспрессии иммуносупрессивных факторов, таких как лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1). Это определяет клиническую терапевтическую эффективность MSCs при воспалительных или иммунных заболеваниях. В MSCs интерферон-гамма (IFN-γ) является ключевым индуктором экспрессии PD-L1, который синергетически усиливается фактором некроза опухоли-альфа (TNF-α), однако лежащий в основе механизм неясен.

В этом исследовании ученые оценили экспрессию PD-L1 в мезенхимальных стволовых клетках пуповины человека (hUC-MSCs), индуцированную IFN-γ и TNF-α по отдельности или в комбинации. Также были проведены эксперименты с ингибиторами сигнальных путей и РНК-интерференция для выяснения молекулярного механизма индукции PD-L1.

С помощью экспериментов с люциферазным репортерным геном были проверены сайты связывания транскрипционных факторов с промотерами целевых генов. Наконец, иммуносупрессивная способность hUC-MSCs, обработанных IFN-γ и TNF-α, была оценена in vitro в смешанной культуре лимфоцитов и in vivo на мышах с острым колитом, индуцированным сульфатом декстрана. Работа опубликована в World Journal of Stem Cells.

Результаты

• Индукция только IFN-γ повышает экспрессию PD-L1 в hUC-MSCs, тогда как один TNF-α — нет.
• Совместная индукция IFN-γ и TNF-α способствует более высокой экспрессии PD-L1.
• IFN-γ активирует путь JAK/STAT1, повышает экспрессию транскрипционного фактора IRF1, что способствует его связыванию с промотером гена PD-L1 и, в итоге, увеличению мРНК PD-L1.
• TNF-α, хотя и не индуцирует PD-L1 сам по себе, значительно усиливает IFN-γ-индуцированную активацию JAK/STAT1/IRF1.
• TNF-α повышает экспрессию рецептора IFN-γ через активацию пути NF-κB, что значительно усиливает сигнализацию IFN-γ.
• Совместно индуцированные hUC-MSCs оказывают более сильное подавляющее действие на пролиферацию лимфоцитов и значительно улучшают состояние мышей с колитом: уменьшают потерю веса, повреждение слизистой, инфильтрацию воспалительных клеток и повышение уровня воспалительных факторов.

Вывод: IFN-γ и TNF-α синергетически усиливают как иммуносупрессивную способность hUC-MSCs, так и их эффективность при язвенном колите, индуцируя высокую экспрессию PD-L1.