Метаболические мутации помогают бактериям сопротивляться лечению
Бактерии имеют множество способов уклоняться от действия антибиотиков. Ежегодно в США не менее 2,8 млн человек заболевают устойчивой к антибиотикам инфекцией, и более 35 000 умирают от таких инфекций.
Большинство известных мутаций, обеспечивающих устойчивость, происходят в генах-мишенях конкретного антибиотика. Другие мутации позволяют бактериям расщеплять антибиотики или выкачивать их через клеточные мембраны.
Исследователи MIT обнаружили новый класс мутаций, способствующих развитию устойчивости. В исследовании на E. coli они выявили, что мутации в генах, вовлечённых в метаболизм, также помогают бактериям избегать токсического действия нескольких разных антибиотиков. Результаты проливают свет на фундаментальный аспект работы антибиотиков и указывают на новые пути разработки препаратов, которые могут усилить эффективность существующих антибиотиков.
«Наша работа указывает, что эффективность уничтожения антибиотиком может быть повышена, если удастся усилить метаболический ответ обрабатываемого патогена», — говорит Джеймс Коллинз, старший автор исследования, опубликованного в Science.
Метаболический контроль
Новое исследование основано на предыдущей работе, показавшей, что при обработке антибиотиками многие бактерии вынуждены усиливать метаболизм, что приводит к накоплению токсичных побочных продуктов. Эти побочные продукты повреждают клетки и способствуют их гибели.
Чтобы найти мутации, помогающие бактериям избежать этого, учёные провели два скрининга.
- Адаптивная эволюция: Обрабатывая E. coli постепенно возрастающими дозами антибиотика (например, ципрофлоксацина) и секвенируя геномы, они выявили мутации в 24 метаболических генах, включая гены, связанные с метаболизмом аминокислот и углеродным циклом.
- Скрининг с усиленным метаболизмом: Бактерии обрабатывали высокой концентрацией антибиотика ежедневно при постепенно повышающейся температуре. Это переводило клетки в очень активное метаболическое состояние и одновременно вызывало развитие устойчивости. Были обнаружены те же и дополнительные мутации в генах метаболизма, включая гены синтеза аминокислот (особенно глутамата) и углеродного цикла.
Многие из этих мутаций также были найдены в библиотеке геномов устойчивых бактерий, выделенных от пациентов.
Новые мишени
Исследователи внедрили некоторые из этих мутаций в типичные штаммы E. coli и обнаружили, что скорость клеточного дыхания у них значительно снизилась. Для уничтожения таких клеток требовались гораздо большие дозы антибиотиков. Это говорит о том, что, ослабляя свой метаболизм после воздействия препарата, бактерии могут предотвращать накопление вредных побочных продуктов.
Результаты открывают возможность того, что принудительный перевод бактерий в состояние повышенного метаболизма может повысить эффективность существующих антибиотиков. Учёные планируют детальнее изучить механизм действия этих метаболических мутаций, чтобы найти новые специфические мишени для адъювантных препаратов.
«Новые механизмы устойчивости действительно интересны, потому что они открывают множество новых направлений для исследований», — говорит ведущий автор работы Эллисон Лопаткин.