Предшественник холестерина опосредует чувствительность к гибели клеток от ферроптоза
Учёные из Университета Оттавы и других исследовательских центров мира обнаружили, что 7-дегидрохолестерин (7-DHC) является эндогенным супрессором ферроптоза. Это открытие может иметь важное значение для лечения заболеваний, связанных с гибелью клеток.
Исследование опубликовано в журнале Nature.
Ферроптоз — это форма гибели клеток, характеризующаяся накоплением липидных пероксидов и железозависимых активных форм кислорода (АФК). Это регулируемый процесс, отличный от апоптоза и некроза.
Исследователи выявили про-ферроптотическую активность фермента 7-дегидрохолестеринредуктазы (DHCR7) и неожиданную про-выживательную функцию его субстрата — 7-дегидрохолестерина (7-DHC).
«Про-выживательная функция 7-DHC была удивительной, поскольку он образует пероксиды легче, чем практически все другие липиды, а образование липидных пероксидов обычно связано с ферроптозом», — объясняет профессор Дерек Пратт.
Учёные изучили, как накопление 7-DHC замедляет ферроптоз, и обнаружили, что хотя он окисляется быстрее других липидов, образующиеся из него пероксиды не так токсичны для клетки.
Для исследования роли DHCR7 и 7-DHC в ферроптозе использовали генетические и фармакологические подходы:
- С помощью редактирования генов CRISPR-Cas9 выключили ген DHCR7 в человеческих клетках, что повысило их чувствительность к ферроптозу.
- Восстановление активности DHCR7 вернуло клеткам устойчивость к ферроптозу.
- Обработка экзогенным 7-DHC защищала клетки от ферроптоза, а ингибирование синтеза 7-DHC, наоборот, повышало чувствительность.
Эти результаты позволили сделать вывод, что 7-DHC является эндогенным супрессором ферроптоза.
«Пожалуй, самый захватывающий аспект в том, что некоторые виды рака, по-видимому, повышают уровень 7-DHC, чтобы избежать ферроптоза. Это говорит о том, что его можно использовать в качестве мишени для лечения рака», — говорит профессор Пратт.
Исследование подчёркивает двойную роль 7-DHC: он действует как про-выживательный щит и как преимущество для роста опухоли при лимфоме Беркитта. Неожиданная антиферроптотическая активность 7-DHC даёт новое понимание внутренних механизмов, с помощью которых раковые клетки ускользают от ферроптоза, открывая путь для потенциальных терапевтических стратегий, нацеленных на эту метаболическую адаптацию.