Анализ генома паразита открывает новый подход к прогнозированию устойчивости малярии к лекарствам

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего проанализировали геномы сотен малярийных паразитов, чтобы определить, какие генетические варианты с наибольшей вероятностью обеспечивают устойчивость к лекарствам.

Результаты, опубликованные в Science, могут помочь ученым использовать машинное обучение для прогнозирования устойчивости к противомалярийным препаратам и более эффективного отбора наиболее перспективных экспериментальных методов лечения для дальнейшей разработки. Этот подход также может помочь предсказывать устойчивость к лечению при других инфекционных заболеваниях и даже при раке.

«Многие исследования лекарственной устойчивости могут рассматривать только одно химическое соединение за раз, но здесь нам удалось создать дорожную карту для понимания устойчивости к противомалярийным препаратам для более чем сотни различных соединений», — сказала Элизабет Винзелер, профессор Фармацевтической школы Скэггса и кафедры педиатрии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.

«Эти результаты будут полезны и для других заболеваний, потому что многие из изученных нами генов устойчивости консервативны у разных видов».

Малярия, переносимая комарами болезнь, от которой страдают сотни миллионов людей во всем мире, представляет собой серьезную угрозу общественному здоровью во многих тропических и субтропических регионах. Несмотря на значительный прогресс в борьбе с болезнью, малярия остается ведущей причиной заболеваемости и смертности, особенно в Африке, где, по данным Всемирной организации здравоохранения, происходит 95% смертей от малярии.

Препараты первой линии неоднократно оказывались неэффективными из-за распространения лекарственно-устойчивых штаммов Plasmodium falciparum — паразита, вызывающего малярию.

«Потребность в новых, более эффективных методах лечения малярии является насущной, но финансирование исследований малярии и разработки лекарств очень ограничено, — сказала Винзелер. — Однако сообщество исследователей малярии организовано и высоко коллаборативно, и наше исследование смогло использовать эти сильные стороны для создания ресурса, который значительно облегчит процесс выявления и отбора новых методов лечения малярии».

Исследователи проанализировали геномы 724 малярийных паразитов, выращенных в лаборатории с устойчивостью к одному из 118 различных противомалярийных соединений, включая как утвержденные методы лечения, так и новые экспериментальные агенты.

Изучая закономерности мутаций, связанных с устойчивостью, исследователи смогли выявить уникальные особенности этих генетических вариантов, такие как их физическое расположение внутри генов, которые можно использовать для прогнозирования того, какие вариации, вероятно, способствуют развитию лекарственной устойчивости.

«Наша конечная цель — использовать машинное обучение, чтобы понять, какие соединения имеют наибольший риск утратить эффективность из-за устойчивости, чтобы мы могли оптимизировать процесс ранней разработки лекарств и в конечном итоге быстрее выводить методы лечения на клинические испытания, — сказала Винзелер. — Это исследование дает нам данные, необходимые для обучения этих новых инструментов».

«Исследование также раскрывает, как сети генов объединяются, чтобы опосредовать устойчивость к различным классам химических соединений, и предоставляет дорожную карту для поиска соединений, устойчивых к развитию резистентности», — добавляет соавтор Дэвид Фидук, профессор микробиологии и иммунологии Колумбийского университета.

Хотя результаты имеют важное значение для разработки новых противомалярийных препаратов, исследователи также подчеркивают, что их подход может быть актуален для различных заболеваний. Это связано с тем, что генетические механизмы, лежащие в основе лекарственной устойчивости, единообразны у разных патогенов и даже в человеческих клетках.

Например, многие из выявленных в исследовании мутаций, вызывающих устойчивость, были связаны с белком PfMDR1 в паразитах P. falciparum, который может перемещать вещества между различными частями клетки, включая транспортировку лекарств от места их действия. У PfMDR1 есть точный аналог у человека, и мутации в человеческой версии являются одним из ключевых факторов устойчивости к лечению при раке.

«Потенциальное влияние этого исследования огромно и выходит далеко за рамки одного заболевания, — сказала Винзелер. — Изучение малярии дало нам возможность собрать этот ресурс, и мы надеемся, что эти результаты помогут изменить подход к изучению лекарственной устойчивости в целом, а не только при малярии».