Учёные раскрыли механизм «регулировщика» в экспрессии генов
Учёные из UNC School of Medicine обнаружили важный механизм контроля качества внутри клеток, сбой в котором может способствовать развитию серьёзных заболеваний, включая рак.
Исследование, опубликованное в Cell Reports, касается процесса транскрипции — копирования ДНК гена в РНК. Учёные обнаружили, что фермент казеинкиназа II добавляет небольшие химические модификации (фосфорилирование) к белку Spt6, ключевому участнику транскрипции. Это позволяет Spt6 правильно «перематывать» ДНК обратно на гистоновые «катушки» (нуклеосомы) после завершения транскрипции. Такое восстановление упаковки предотвращает начало транскрипции в неправильном направлении вдоль гена, что может приводить к серьёзным нарушениям.
«Мы сделали это открытие в дрожжевых клетках, но все ключевые игроки есть и в человеческих клетках, и многие из них связаны с заболеваниями человека», — сказал старший автор Брайан Штраль.
Как это работает?
- ДНК в клетке плотно упакована вокруг гистонов, образуя нуклеосомы.
- Для транскрипции упаковка временно ослабляется, а после завершения должна быть восстановлена.
- Spt6 действует как гистоновый шаперон, помогая правильно собрать нуклеосомы.
- Казеинкиназа II активирует Spt6 через фосфорилирование, позволяя ему эффективно выполнять свою работу, особенно в начале генов.
Учёные создали мутантную версию Spt6, которую нельзя было фосфорилировать. В этом случае Spt6 плохо восстанавливал нуклеосомы, особенно в стартовой области генов. Это привело к аномальной транскрипции «в обратном направлении» — с начала гена назад через его промоторную область.
«Это как регулировщик на перекрёстке, который разрешает движение машин в одном направлении, но не в другом», — пояснил Штраль.
Медицинское значение:
Потеря контроля над транскрипцией вредна для клеток. Неправильная упаковка ДНК может:
- Приводить к экспрессии некодирующих участков ДНК.
- Неправильно активировать соседние гены.
- Вызывать серьёзные заболевания, такие как рак (например, если затронут ген-супрессор опухоли).
Многие белки, участвующие в упаковке ДНК, обнаруживаются в аномальных количествах или мутируют при раке и рассматриваются как потенциальные мишени для лекарств.