Вычислительный поиск новых методов лечения коронавирусов

Коронавирусы, включая возбудителя COVID-19, покрыты множеством выступающих шиповидных белков (спайков). Когда коронавирус поднимает один из этих спайков, он становится способным инфицировать человеческую клетку. Остроконечный спайк вставляет свой ключевой домен в белок-"замочную скважину" (ACE2) на внешней стенке клетки, связываясь с ним. Таким образом, спайк становится воротами для заражения.

В эти моменты коронавирус обнажает свою ахиллесову пяту.

Поверхность коронавирусов в основном покрыта сахарами (гликанами). Исследования показали, что гликаны служат камуфляжем, защищающим вирус от антител — белков, которые защищают организм от вредных веществ. Антителам для атаки нужна открытая площадка (эпитоп), но гликаны скрывают эти области и помогают отражать атаки.

Команда исследователей искала на спайках коронавируса участки, не покрытые сахарами, где у антител больше шансов прикрепиться и остановить инфекцию.

"Мы протестировали и сравнили семь известных антител, и некоторые из них хорошо захватывают открытую часть спайкового белка. Разные антитела нацелены на разные участки спайкового белка", — говорит Атану Ачарья, соавтор исследования, опубликованного в Communications Biology.

Чтобы смоделировать открытые, не покрытые сахарами участки на открывающихся и закрывающихся спайках, команда использовала самый быстрый суперкомпьютер в США — Summit в Национальной лаборатории Ок-Ридж. Они создали "вычислительный микроскоп" для изучения атомарных деталей всего пути открытия спайка и того, как антитела могут атаковать эти ворота.

"Мы хотели понять, почему одно антитело лучше других и почему некоторые антитела успешнее атакуют части спайкового белка", — объясняет Ачарья.

Антитела и коронавирус участвуют в гонке: антитела пытаются остановить инфекцию до того, как вирус завершит процесс проникновения в клетку. Иногда атака возможна даже после того, как "ключ" спайка уже вошел в "замочную скважину" клетки.

В лаборатории Ачарьи надеются найти "панкоронавирусное" антитело, способное лечить множественные варианты SARS-CoV-2 и будущие коронавирусы.

Ключевая загадка в разработке антител — сложная роль гликанов. Эти сахара — не просто щит от антител. Они также играют множественные роли в открытии и закрытии спайков. Например, гликаны действуют как липкий материал, помогая удерживать спайк в "поднятом" положении, что позволяет вирусу связаться с клеткой.

"Гликаны стабилизируют открытое состояние спайкового белка, которое критически важно для заражения клетки", — говорит Ачарья.

Гликаны также могут удерживать спайк в закрытом положении, ограничивая его способность стать воротами для инфекции.

Инфекционная способность коронавируса может зависеть от того, насколько быстро он может перевести свой спайк из закрытого состояния в открытое и удерживать его там, чтобы проникнуть в клетку, несмотря на угрозу со стороны антител. Поэтому исследователи стремятся идентифицировать наиболее мощные и быстродействующие антитела, способные немедленно найти лучшее место на спайке для атаки.