Моделирование связывания коронавируса и слияния спирального ядра на суперкомпьютере

Коронавирус строит "молекулярную лестницу" к клетке-хозяину, собирая и удлиняя три секции в ядре шиповидного белка (спайк-белка) на своей поверхности. Вирус заражает клетку, сначала связываясь спайк-белком, а затем сливая свое спиральное ядро с мембраной клетки. Детали этих процессов до конца не изучены.

Моделирование на суперкомпьютере Longhorn

Исследователи используют компьютерную модель для симуляции динамики спайк-белка SARS-CoV-2 на подсистеме Longhorn суперкомпьютера Frontera в Техасском центре передовых вычислений (TACC). Цель — понять, как вирус работает, чтобы разработать стратегии предотвращения инфекции.

Фокус на спайк-белке

  • Спайк-белок состоит из трех идентичных частей на оболочке вируса.
  • Первый шаг инфекции — изменение его конформации для связывания с рецептором ACE2 (в большом количестве присутствует в легких).
  • Ключевой вопрос: как и когда рецептор-связывающий домен (RBD) вируса меняет конформацию из "закрытого" (down) в "открытое" (up) состояние, способное связываться с рецептором?

Детали моделирования

  • Модель основана на сходстве SARS-CoV-2 с вирусом атипичной пневмонии 2003 года (SARS). Пробелы в крио-ЭМ структуре нового коронавируса были заполнены для создания детальной атомарной модели.
  • Модель содержит около полумиллиона атомов.
  • С апреля 2020 года выполнено более 47 000 node hours симуляций на Longhorn, который использует несколько графических процессоров (GPU) и поддерживает программу молекулярной динамики AMBER18.
  • Симуляция с двумя GPU (по 5120 вычислительных ядер каждый) позволяет рассчитывать позицию и скорость каждого атома каждую фемтосекунду, достигая скорости около 20 миллионов фемтосекунд в день.
  • Проект поддержан Консорциумом высокопроизводительных вычислений для COVID-19.

Первые результаты и новые вопросы

  • Первый набор симуляций изменения конформации спайк-белка для связывания с ACE2 завершен, но ожидаемого перехода RBD из состояния down в up пока не наблюдается.
  • Возможная причина — условия среды. Кровь имеет слабощелочной pH, в котором проводились симуляции, однако для движения RBD может требоваться кислая среда (низкий pH). Следующий набор симуляций будет проверять эту гипотезу.

Следующий этап: слияние с мембраной

После связывания спайк-белок должен быть расщеплен протеазой хозяина, чтобы обнажить механизм проникновения — "лестничные" спиральные домены, которые прикрепляются к мембране хозяина.

  • Спирали ядра также резко меняют конформацию: изначально компактный пучок удлиняется в 3-4 раза, чтобы достичь клетки-хозяина и начать процесс слияния.
  • Второй набор молекулярно-динамических симуляций моделирует именно эту часть спайк-белка, обнаженную после расщепления.

Значение исследования

По словам Нумана Озгюена: "Если мы сможем остановить эти конформационные изменения, мы выиграем гонку с вирусом. Потому что если он не может изменить эту конформацию или делает это неэффективно, то не может слиться с мембраной хозяина и, следовательно, проникнуть в клетку. Генерация знаний о том, как вирус фактически функционирует, формирует основу для любого вмешательства, которое может быть впоследствии разработано и применено".

2020-07-21